Trombólise ou anticoagulação para trombose venosa cerebral (TOACT)
Trombólise ou Anticoagulação para Trombose Venosa Cerebral (TOACT)
Introdução: A trombólise endovascular, com ou sem remoção mecânica do coágulo (ET), pode ser benéfica para um subgrupo de pacientes com trombose do seio venoso cerebral (TVC), que apresentam prognóstico ruim apesar do tratamento com heparina. A experiência publicada com TE é promissora, mas baseada apenas em séries de casos e não em estudos controlados.
Objetivo: O principal objetivo do estudo TO-ACT é determinar se o TE melhora o resultado funcional de pacientes com uma forma grave de TVC
Desenho do estudo: O ensaio TO-ACT será concebido como um ensaio clínico multicêntrico, prospectivo, randomizado, aberto e cego (PROBE).
População do estudo: Os pacientes são elegíveis se tiverem uma TVC comprovada radiologicamente, uma alta probabilidade de mau resultado (definida pela presença de um ou mais dos seguintes fatores de risco: transtorno do estado mental, coma, lesão hemorrágica intracraniana ou trombose das veias cerebrais profundas sistema) e o médico responsável não tem certeza se o tratamento com ET ou anticoagulante padrão é melhor.
Intervenção: Os pacientes serão randomizados para receber ET ou terapia padrão (doses terapêuticas de heparina). A TE consiste na aplicação local de alteplase ou uroquinase nos seios trombosados e/ou trombectomia mecânica. A pontuação de coma de Glasgow, a escala de AVC do NIH e os parâmetros laboratoriais relevantes serão avaliados no início do estudo.
Pontos finais: O ponto final primário é a escala de Rankin modificada (mRS) aos 12 meses. Os desfechos secundários mais importantes são mRS, mortalidade e taxa de recanalização em 6 meses. As principais complicações hemorrágicas intra e extracranianas dentro de uma semana após a intervenção são o principal desfecho de segurança. Os resultados serão analisados de acordo com o princípio da "intenção de tratar". A avaliação dos pontos finais do estudo será realizada de acordo com questionários padronizados por um neurologista cego ou enfermeira pesquisadora que não esteja envolvida no tratamento do paciente.
Tamanho do estudo: Para detectar uma redução relativa de 50% em mRS≥2 (de 40 para 20%), 164 pacientes (82 em cada braço de tratamento) devem ser incluídos (alfa bilateral, poder de 80%).
Natureza e extensão da carga e riscos associados à participação, benefício e relacionamento com o grupo: Os pacientes incluídos podem se beneficiar diretamente do TE. As complicações da TE, principalmente hemorragias intracranianas, constituem o risco mais importante do estudo.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
- Fase 3
Contactos e Locais
Locais de estudo
-
-
-
Montréal, Canadá
- Centre hospitalier de l'Université de Montréal (CHUM)
-
-
-
-
-
Beijing, China
- Xuanwu Hospital
-
-
-
-
-
Paris, França
- Hôpital Lariboisière
-
-
-
-
-
Amsterdam, Holanda
- Academic Medical Centre
-
Groningen, Holanda
- University Medical Centre Groningen
-
Nieuwegein, Holanda
- St. Antonius Hospital
-
Rotterdam, Holanda
- Erasmus Medical Centre
-
The Hague, Holanda
- Haga Hospital
-
The Hague, Holanda
- Medical Centre Haaglanden
-
-
-
-
-
Braga, Portugal
- Hospital de Braga
-
Coimbra, Portugal
- Hospital da Universidade de Coimbra
-
Lisbon, Portugal
- Hospital Santa Maria
-
Lisbon, Portugal
- Hospital Sao Jose hospital
-
Porto, Portugal
- Hospital de Santo António
-
-
-
-
-
Bern, Suíça
- Inselspital, University Hospital
-
-
Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Trombose venosa cerebral, confirmada por angiografia cerebral (com injeção intra-arterial de contraste), venografia por ressonância magnética ou venografia por tomografia computadorizada.
Forma grave de TVC com alta chance de recuperação incompleta, definida pela presença de um ou mais dos seguintes fatores de risco
- Lesão hemorrágica intracerebral por TVC
- Transtorno do estado mental
- Coma (escala de coma de Glasgow < 9)
- Trombose do sistema venoso cerebral profundo
- Incerteza por parte do médico assistente se a terapia com ET ou heparina padrão é a terapia ideal para o paciente.
Critério de exclusão:
- Idade inferior a 18 anos
- Duração desde o diagnóstico até a randomização de mais de 10 dias
- CVT recorrente
- Qualquer terapia trombolítica nos últimos 7 dias
- Gravidez (podem ser incluídas mulheres no puerpério)
- Trombose isolada do seio cavernoso
- Hipertensão intracraniana isolada (sem sinais neurológicos focais, com exceção de papiledema e paralisia do 6º par craniano)
- Trombose venosa cerebelar com compressão do 4º ventrículo e hidrocefalia, que requer cirurgia
Contra-indicação para tratamento anticoagulante ou trombolítico
- distúrbio hemorrágico generalizado documentado
- trombocitopenia concomitante (<100 x 10E9/L)
- disfunção hepática ou renal grave documentada, que interfere na coagulação normal
- hipertensão grave descontrolada (diastólica > 120 mm Hg)
- hemorragia recente conhecida (< 3 meses) do trato gastrointestinal (não incluindo hemorragia de hemorróidas retais)
- Qualquer condição associada conhecida (como câncer terminal) com prognóstico desfavorável a curto prazo (1 ano) independente de TVC
- Sinais clínicos e radiológicos de herniação transtentorial iminente devido a grandes lesões que ocupam espaço (p. grandes infartos venosos cerebrais ou hemorragias)
- Procedimento cirúrgico importante recente (< 2 semanas) (não inclui punção lombar) ou trauma craniano grave
- Alergia conhecida contra fluido de contraste usado durante procedimentos endovasculares ou a droga trombolítica usada naquele centro específico
- Anteriormente legalmente incompetente antes da CVT
- Sem consentimento informado
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
|---|---|
|
Comparador Ativo: Tratamento padrão
|
Os pacientes randomizados para tratamento padrão receberão (ou continuarão) heparina não fracionada intravenosa em dose ajustada (valor de aPTT mantido entre 1,5 a 2,5 vezes o valor normal) ou qualquer tipo de heparina de baixo peso molecular ajustada por peso corporal em dose terapêutica, de acordo com costumes locais e diretrizes internacionais
|
|
Experimental: Trombólise endovascular
|
A trombólise endovascular consiste na aplicação local de alteplase ou uroquinase nos seios trombosados.
As técnicas endovasculares padrão para remover mecanicamente o material do coágulo, como a tromboaspiração, são permitidas, mas não obrigatórias.
Outros nomes:
|
O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
|
Resultado clínico favorável (escore de Rankin modificado 0-1)
Prazo: 12 meses após a randomização
|
O resultado na Escala de Rankin modificada (mortalidade incluída) 12 meses após a randomização é considerado o resultado primário do estudo para determinar a eficácia do tratamento trombolítico.
Para o endpoint primário, o mRS será dicotomizado entre 1 e 2 (ou seja,
recuperação incompleta é definida como uma pontuação de 2 ou mais, incluindo morte).
|
12 meses após a randomização
|
Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
|
Todas as causas de mortalidade
Prazo: 6 meses
|
6 meses
|
|
|
Resultado clínico favorável (escore de Rankin modificado 0-1)
Prazo: 6 meses após a randomização
|
6 meses após a randomização
|
|
|
Taxa de recanalização do sistema venoso cerebral
Prazo: 6 meses
|
6 meses
|
|
|
Intervenção cirúrgica necessária em relação à TVC
Prazo: 6 meses
|
A proporção de intervenção cirúrgica necessária em relação à trombose venosa cerebral (por exemplo,
procedimentos de derivação ventricular ou craniotomia)
|
6 meses
|
|
Principais complicações hemorrágicas extracranianas e intracranianas sintomáticas
Prazo: 1 semana após a randomização
|
A hemorragia extracraniana é classificada como maior se clinicamente manifesta e associada à queda da hemoglobina de 1,2 mmol/l (2 gramas/dl) ou mais em 48 horas, se for retroperitoneal, intracraniana ou intraocular, ou requer transfusão de duas ou mais unidades de células compactadas.
Qualquer sangramento que requeira operação ou leve à morte é considerado grave.
A hemorragia intracraniana sintomática é definida como qualquer sangue aparentemente extravascular no cérebro associado a um aumento de 4 pontos ou mais no escore NIHSS, ou levando à morte.
|
1 semana após a randomização
|
|
Morto ou dependência (pontuação de Rankin modificada 3-6)
Prazo: 6 e 12 meses
|
6 e 12 meses
|
|
|
Escala de Rankin modificada 1 mês após a randomização
Prazo: 1 mês após a randomização
|
1 mês após a randomização
|
Outras medidas de resultado
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
|
Análises provisórias: resultado clínico favorável (escore de Rankin modificado 0-1)
Prazo: Após a inclusão de 1/3 e 2/3 dos pacientes
|
O DSMB realizará duas análises intermediárias após 55 e 110 pacientes (1/3 e 2/3 de todos os pacientes) terem sido randomizados e concluídos os 12 meses de avaliação de acompanhamento. Como regra de parada para eficácia, será utilizado o método Haybittle-Peto:
Além disso, o DSMB avaliará a futilidade durante as análises intermediárias. O ensaio será interrompido por futilidade se o poder condicional (ou probabilidade de observar um resultado estatisticamente significativo a favor do grupo de intervenção dados os dados obtidos até o momento) for inferior a 20%. Este poder condicional será calculado assumindo que nos restantes dois terços/um terço da população do estudo as distribuições do endpoint primário serão as mesmas observadas na análise interina. Para as análises intermediárias, o DSMB usará a medida de resultado primário (escore de Rankin modificado 0-1 em 12 meses) para a determinação de eficácia e futilidade. |
Após a inclusão de 1/3 e 2/3 dos pacientes
|
Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Cadeira de estudo: Jan Stam, MD, PhD, University of Amsterdam
- Investigador principal: Jose M Ferro, MD, PhD, Hospital Santa Maria, Lisbon, Portugal
- Investigador principal: Marie-Germaine Bousser, MD, PhD, Hopital Lariboisiere, Paris, France
- Investigador principal: Patricia Canhão, MD, PhD, Hospital Santa Maria, Lisbon, Portugal
- Investigador principal: Isabelle Crassard, MD, PhD, Hopital Lariboisiere, Paris, France
- Investigador principal: Charles BL Majoie, MD, PhD, University of Amsterdam
- Investigador principal: Jim A Reekers, MD, PhD, University of Amsterdam
- Investigador principal: E Houdart, MD, PhD, Hopital Lariboisiere, Paris, France
- Investigador principal: Rob J de Haan, PhD, University of Amsterdam
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Coutinho JM, Stam J. How to treat cerebral venous and sinus thrombosis. J Thromb Haemost. 2010 May;8(5):877-83. doi: 10.1111/j.1538-7836.2010.03799.x. Epub 2010 Feb 9.
- Canhao P, Falcao F, Ferro JM. Thrombolytics for cerebral sinus thrombosis: a systematic review. Cerebrovasc Dis. 2003;15(3):159-66. doi: 10.1159/000068833.
- Ciccone A, Canhao P, Falcao F, Ferro JM, Sterzi R. Thrombolysis for cerebral vein and dural sinus thrombosis. Cochrane Database Syst Rev. 2004;2004(1):CD003693. doi: 10.1002/14651858.CD003693.pub2.
- Stam J, Majoie CB, van Delden OM, van Lienden KP, Reekers JA. Endovascular thrombectomy and thrombolysis for severe cerebral sinus thrombosis: a prospective study. Stroke. 2008 May;39(5):1487-90. doi: 10.1161/STROKEAHA.107.502658. Epub 2008 Mar 13.
- Coutinho JM, Zuurbier SM, Bousser MG, Ji X, Canhao P, Roos YB, Crassard I, Nunes AP, Uyttenboogaart M, Chen J, Emmer BJ, Roosendaal SD, Houdart E, Reekers JA, van den Berg R, de Haan RJ, Majoie CB, Ferro JM, Stam J; TO-ACT investigators. Effect of Endovascular Treatment With Medical Management vs Standard Care on Severe Cerebral Venous Thrombosis: The TO-ACT Randomized Clinical Trial. JAMA Neurol. 2020 Aug 1;77(8):966-973. doi: 10.1001/jamaneurol.2020.1022.
- Coutinho JM, Ferro JM, Zuurbier SM, Mink MS, Canhao P, Crassard I, Majoie CB, Reekers JA, Houdart E, de Haan RJ, Bousser MG, Stam J. Thrombolysis or anticoagulation for cerebral venous thrombosis: rationale and design of the TO-ACT trial. Int J Stroke. 2013 Feb;8(2):135-40. doi: 10.1111/j.1747-4949.2011.00753.x. Epub 2012 Feb 20.
Links úteis
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Antecipado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimativa)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Doenças cardiovasculares
- Doenças Vasculares
- Distúrbios Cerebrovasculares
- Doenças Cerebrais
- Doenças do Sistema Nervoso Central
- Doenças do Sistema Nervoso
- Embolia e Trombose
- Embolia Intracraniana e Trombose
- Tromboembolismo
- Trombose
- Trombose venosa
- Trombose Sinusal Intracraniana
- Trombose Intracraniana
- Mecanismos Moleculares de Ação Farmacológica
- Agentes Fibrinolíticos
- Agentes Moduladores de Fibrina
- Anticoagulantes
- Heparina
Outros números de identificação do estudo
- TOACT
Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .