Temozolomida com ou sem Veliparibe no Tratamento de Pacientes com Câncer de Pulmão de Pequenas Células Recidivante ou Refratário
Um estudo de fase II multicêntrico, randomizado e duplo-cego comparando ABT-888, um inibidor de PARP, versus placebo com temozolomida em pacientes com câncer de pulmão de pequenas células recidivante, sensível ou refratário
Visão geral do estudo
Status
Descrição detalhada
OBJETIVOS PRIMÁRIOS:
I. Demonstrar uma melhora na sobrevida livre de progressão (PFS) em quatro meses em pacientes com câncer de pulmão de pequenas células (CPPC) recidivante sensível ou refratário recebendo ABT-888 (veliparibe) e temozolomida em comparação com placebo e temozolomida.
OBJETIVOS SECUNDÁRIOS:
I. Determinar a taxa de resposta objetiva (ORR) (com base nos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos [RECIST] 1.1) em ambos os braços do estudo: ABT-888 e temozolomida e placebo e temozolomida.
II. Determine a sobrevida global (OS) dos pacientes em ambos os braços do estudo. III. Determinar a ORR, PFS e OS de ABT-888 e temozolomida e placebo e temozolomida, nos seguintes grupos de pacientes: doença sensível vs. doença refratária; tratamento de segunda linha versus tratamento de terceira linha; metástases cerebrais vs. sem metástases cerebrais.
4. Determinar a segurança e tolerabilidade de ABT-888 e temozolomida em pacientes com SCLC.
OBJETIVOS TERCIÁRIOS:
I. Avalie as amostras de tumor disponíveis para o promotor metilado O6-metilguanina-DNA metiltransferase (MGMT) pelo ensaio EpiTyper, bem como a expressão de MGMT por imuno-histoquímica e determine se estes se correlacionam com PFS, ORR e OS.
II. Avalie as amostras de tumor disponíveis para expressão de poli (ADP ribose) polimerase (PARP)-1, câncer de mama 1 (BRCA-1) e RAD51 recombinase (RAD51) por imuno-histoquímica e determine se elas se correlacionam com PFS, ORR e OS.
III. Avalie as amostras de tumor disponíveis para a expressão de BRCA-1 do ácido ribonucléico mensageiro (mRNA) e determine se ele correlaciona PFS, ORR e OS.
4. Avalie as amostras de tumor disponíveis para a expressão homóloga de fosfatase e tensina (PTEN) por imuno-histoquímica e determine se ela correlaciona PFS, ORR e OS.
V. Identificar e enumerar as células tumorais circulantes (CTCs) usando o Cell Search System nesses pacientes com SCLC na linha de base e no momento da repetição da imagem.
VI. Correlacione o número de CTCs com PFS e OS em cada ponto de tempo. VII. Correlacione a alteração nas CTCs com a resposta radiográfica. VIII. Correlacione o número de CTCs no início do estudo com as características do paciente (carga da doença, localização das metástases, progressão em locais existentes ou novos locais de doença).
IX. Avalie a família de histonas gama H2A, membro X (H2AX)-positivo CTCs usando o CellSearch.
X. Avaliar o aumento percentual nos fragmentos de DNA durante o tratamento e correlacionar com o resultado em cada um dos grupos de tratamento.
XI. Avaliar marcadores plasmáticos para apoptose e angiogênese. XII. Avaliar alterações nos marcadores plasmáticos para apoptose e angiogênese, incluindo fragmento de citoqueratina 18 clivado por caspase (M30), citoqueratina solúvel 18 (M65), peptídeo liberador de progastrina (pró-GRP), fator de crescimento endotelial vascular solúvel (sVEGF), sVEGF receptor 2 (sVEGFR2) e solúvel v-kit Hardy-Zuckerman 4 homólogo do oncogene viral do sarcoma felino (sKIT) e correlacionar esses marcadores com o resultado nos dois braços de tratamento.
ESBOÇO: Os pacientes são randomizados para 1 de 2 braços de tratamento.
ARM I: Os pacientes recebem veliparibe por via oral (PO) duas vezes ao dia (BID) nos dias 1-7 e temozolomida PO nos dias 1-5.
ARM II: Os pacientes recebem placebo PO BID nos dias 1-7 e temozolomida como no Braço I.
Em ambos os braços, os ciclos são repetidos a cada 28 dias na ausência de progressão da doença ou toxicidade inaceitável.
Após a conclusão do tratamento do estudo, os pacientes são acompanhados a cada 8-12 semanas.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Florida
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Tampa, Florida, Estados Unidos, 33612
- Moffitt Cancer Center
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Georgia
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Atlanta, Georgia, Estados Unidos, 30322
- Emory University Hospital/Winship Cancer Institute
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Maryland
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Baltimore, Maryland, Estados Unidos, 21287
- Johns Hopkins University/Sidney Kimmel Cancer Center
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Baltimore, Maryland, Estados Unidos, 21224
- Johns Hopkins Bayview Medical Center
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Missouri
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St Louis, Missouri, Estados Unidos, 63110
- Washington University School of Medicine
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New Jersey
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Basking Ridge, New Jersey, Estados Unidos, 07920
- Memorial Sloan Kettering Basking Ridge
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New York
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Commack, New York, Estados Unidos, 11725
- Memorial Sloan Kettering Commack
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New York, New York, Estados Unidos, 10065
- Memorial Sloan Kettering Cancer Center
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Sleepy Hollow, New York, Estados Unidos, 10591
- Memorial Sloan Kettering Sleepy Hollow
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Uniondale, New York, Estados Unidos, 11553
- Memorial Sloan Kettering Nassau
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North Carolina
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Chapel Hill, North Carolina, Estados Unidos, 27599
- UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center
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Ohio
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Cleveland, Ohio, Estados Unidos, 44106
- Case Western Reserve University
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Texas
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Houston, Texas, Estados Unidos, 77030
- UT MD Anderson Cancer Center
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Virginia
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Richmond, Virginia, Estados Unidos, 23298
- VCU Massey Comprehensive Cancer Center
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
- Os pacientes devem ter câncer de pulmão de pequenas células confirmado histológica ou citologicamente; a confirmação será feita no Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) ou localmente para sites participantes
A doença dos pacientes recidivou ou progrediu após um ou dois regimes de quimioterapia anteriores, um dos quais deve ter sido um dupleto etoposídeo-platina; pacientes elegíveis serão definidos da seguinte forma:
- Doença "sensível": pacientes que tiveram uma linha anterior de quimioterapia e mantiveram uma resposta adequada por > 60 dias
- Doença "refratária": os pacientes com (a) nenhuma resposta à quimioterapia de primeira linha ou progressão = < 60 dias após a conclusão do tratamento, ou (b) doença "sensível" ou "refratária" que necessitam de terapia de terceira linha (ou seja, completou ou falhou duas linhas anteriores de quimioterapia)
- Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 70%)
- Pacientes com metástases cerebrais assintomáticas que não requerem radioterapia cerebral total imediata e estão em doses estáveis de esteróides são permitidos
- Os pacientes devem ter doença mensurável, que é definida como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão em uma tomografia computadorizada (TC) conforme RECIST versão 1.1; metástases cerebrais podem ser consideradas doenças mensuráveis se atenderem a esse critério
- Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.500/mcL
- Plaquetas >= 100.000/mcL
- Hemoglobina >= 8,5 g/dL; o uso de transfusão para atingir esse critério deve ficar a critério dos investigadores
- Bilirrubina total =< 1,5 mg/dL x limite superior institucional do normal
- Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 3,0 x limite superior institucional do normal
- Creatinina =< 1,5 x limite superior institucional de normal OU depuração de creatinina >= 50 mL/min/1,73 m^2 para pacientes com níveis de creatinina >= 1,5 x limite superior do normal institucional
- As mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo; Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida durante a participação neste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente
- Para mulheres com potencial para engravidar, teste de gravidez negativo 14 dias antes de iniciar temozolomida e ABT-888
- Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito
- Capaz de engolir comprimidos
- Os pacientes não serão excluídos com base no diagnóstico de síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS); dado o risco aumentado de infecção, esses pacientes devem ter contagens de grupos de diferenciação (CD)4 acima de 200 células/mm^3; pacientes com AIDS ou vírus da imunodeficiência humana (HIV) que não recebem agentes com potencial para interações farmacocinéticas com ABT-888 podem ser elegíveis
Critério de exclusão:
- Pacientes que fizeram quimioterapia ou radioterapia dentro de 3 semanas antes de entrar no estudo
- Pacientes que não se recuperaram de eventos adversos devido a agentes administrados há mais de 3 semanas; as toxicidades devem ter resolvido a linha de base ou dentro de um nível de grau de sua linha de base (não exceder o grau 2)
- Pacientes que receberam ABT-888, qualquer outro inibidor de PARP ou temozolomida
- Os pacientes podem não estar recebendo nenhum outro agente experimental
- Pacientes com envolvimento leptomeníngeo
- Pacientes com convulsões ativas ou história de convulsões
- Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao ABT-888 ou temozolomida
- Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou contínua, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
- As mulheres grávidas são excluídas deste estudo; a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com ABT-888; estes riscos potenciais também se aplicam à temozolomida
- Pacientes com AIDS ou HIV em terapia antirretroviral combinada são inelegíveis
- Pacientes com malignidade ativa sincrônica que requerem tratamento
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Dobro
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Braço I (veliparibe e temozolomida)
Os pacientes recebem veliparib PO BID nos dias 1-7 e temozolomida PO nos dias 1-5.
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Estudos correlativos
Dado PO
Outros nomes:
Dado PO
Outros nomes:
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Comparador Ativo: Braço II (placebo e temozolomida)
Os pacientes recebem placebo PO BID nos dias 1-7 e temozolomida como no braço I.
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Estudos correlativos
Dado PO
Dado PO
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Sobrevida livre de progressão, calculada como a proporção de pacientes vivos e sem evidência de doença
Prazo: Da randomização ao tempo de progressão ou morte, o que ocorrer primeiro, avaliado em 4 meses
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Comparado entre os dois braços usando um teste exato de Fisher.
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Da randomização ao tempo de progressão ou morte, o que ocorrer primeiro, avaliado em 4 meses
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Resposta geral (ORR) pelos critérios RECIST 1.1
Prazo: Da data da randomização até a data da primeira progressão documentada ou data da morte por qualquer causa, o que ocorrer primeiro, avaliado até 4 meses
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Os intervalos de confiança exatos de 95% dos dois lados correspondentes serão calculados e relatados em ambos os braços do estudo.
As comparações entre os braços de tratamento serão realizadas usando o teste exato de Fisher.
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Da data da randomização até a data da primeira progressão documentada ou data da morte por qualquer causa, o que ocorrer primeiro, avaliado até 4 meses
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Sobrevivência geral
Prazo: Da randomização ao momento da morte
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Estimado em cada grupo de tratamento usando o método Kaplan-Meier.
As comparações dos grupos serão realizadas por meio do teste log-rank.
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Da randomização ao momento da morte
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Número de participantes com eventos adversos
Prazo: Desde o início do tratamento até 30 dias após o término do tratamento
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Tabelado de acordo com os Critérios Comuns de Terminologia do National Cancer Institute para Eventos Adversos Versão 4.0.
Nível de resumo.
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Desde o início do tratamento até 30 dias após o término do tratamento
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Outras medidas de resultado
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Expressão de BRCA1, avaliada por imuno-histoquímica
Prazo: Até 5 anos
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O teste exato de Fisher será usado para correlacionar a resposta e o teste de log-rank para correlacionar com a sobrevida livre de progressão e a sobrevida global.
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Até 5 anos
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Alterações nos marcadores de plasma
Prazo: Linha de base até 5 anos
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Correlacionado com o resultado nos dois braços de tratamento.
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Linha de base até 5 anos
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Níveis GammaH2AX
Prazo: Até 5 anos
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O teste de Wilcoxon será usado para comparar o aumento percentual de células gammaH2AX positivas entre os dois grupos de tratamento.
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Até 5 anos
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Expressão de MGMT, avaliada por imuno-histoquímica
Prazo: Até 5 anos
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Os resultados serão expressos como variáveis binárias.
Associações com resposta objetiva, com sobrevida livre de progressão e com sobrevida global serão testadas usando o teste exato de Fisher e o teste log-rank, respectivamente.
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Até 5 anos
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Número de Células Tumorais Circulantes
Prazo: Até 5 anos
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O número de CTCs será correlacionado com PFS e OS usando o modelo de riscos proporcionais de Cox.
A alteração nas CTCs será correlacionada com a resposta radiográfica.
O número de CTCs na linha de base será correlacionado com as características do paciente (carga da doença, localização das metástases e progressão em locais existentes ou novos locais de doença).
O número de CTC será explorado como uma variável contínua e a presença de um limiar preditivo do desfecho será investigada.
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Até 5 anos
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Expressão PARP-1
Prazo: Até 5 anos
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O teste exato de Fisher será usado para correlacionar a resposta e o teste de log-rank para correlacionar com a sobrevida livre de progressão e a sobrevida global.
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Até 5 anos
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Presença de metilação do promotor MGMT, avaliada pelo ensaio EpiTyper
Prazo: Até 5 anos
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Os resultados serão expressos como variáveis binárias.
Associações com resposta objetiva, com sobrevida livre de progressão e com sobrevida global serão testadas usando o teste exato de Fisher e o teste log-rank, respectivamente.
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Até 5 anos
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Expressão de PTEN, avaliada por imuno-histoquímica
Prazo: Até 5 anos
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O teste exato de Fisher será usado para correlacionar a resposta e o teste de log-rank para correlacionar com a sobrevida livre de progressão e a sobrevida global.
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Até 5 anos
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Expressão de RAD51, avaliada por imuno-histoquímica
Prazo: Até 5 anos
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O teste exato de Fisher será usado para correlacionar a resposta e o teste de log-rank para correlacionar com a sobrevida livre de progressão e a sobrevida global.
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Até 5 anos
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Charles M Rudin, Memorial Sloan Kettering Cancer Center
Publicações e links úteis
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimado)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
- Neoplasias por local
- Neoplasias
- Doenças Respiratórias
- Doenças pulmonares
- Neoplasias do Trato Respiratório
- Neoplasias Torácicas
- Neoplasias Pulmonares
- Carcinoma Broncogênico
- Neoplasias Brônquicas
- Carcinoma pulmonar de pequenas células
- Produtos químicos orgânicos
- Compostos heterocíclicos, 1 anel
- Compostos heterocíclicos
- Azoles
- Dacarbazina
- Triazenos
- Imidazoles
- Temozolomida
- Veliparibe
Outros números de identificação do estudo
- NCI-2012-01130 (Identificador de registro: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
- U01CA070095 (Concessão/Contrato do NIH dos EUA)
- UM1CA186691 (Concessão/Contrato do NIH dos EUA)
- P30CA008748 (Concessão/Contrato do NIH dos EUA)
- N01CM00039 (Concessão/Contrato do NIH dos EUA)
- 9026 (Outro identificador: CTEP)
- IRB #12-021
- 12-021
- CDR0000737062
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