Dabrafenibe e Trametinibe com Radiocirurgia em Melanoma Cerebral Mets

Critério de inclusão:

1. Melanoma BRAFV600E confirmado histologicamente
2. Até 4 metástases cerebrais não tratadas (pelo menos 1 > 0,5 cm) sem metástases maiores que 3 cm, avaliadas por ressonância magnética do cérebro realçada com gadolínio. A detecção de lesões adicionais no momento da ressonância magnética por radiocirurgia com Gamma Knife não será considerada excludente se a detecção dessas lesões for considerada devido apenas a diferenças nas técnicas de imagem (i. e. sensibilidade mais alta, ressonância magnética com duplo contraste de gadolínio utilizada no momento da radiocirurgia Gamma Knife em comparação com a ressonância magnética convencional).
3. ECOGPS 0-2
4. 14 dias se passaram desde o último tratamento com cirurgia.
5. Pelo menos 28 dias ou cinco meias-vidas (o que for mais longo) decorreram desde a última dose de qualquer terapia aprovada ou experimental para melanoma metastático.
6. Controle de natalidade adequado para homens e mulheres com potencial para engravidar
7. Dose de corticosteróide estável por pelo menos 14 dias

8. Função adequada do órgão final:

   • ANC ≥ 1,5x109/L
   • Hemoglobina ≥ 9 g/dL
   • Plaquetas ≥100 x109/L
   • Bilirrubina total ≤ 1,5x LSN
   • AST e ALT ≤ 2,5x LSN
   • Creatinina ≤ 1,5 mg/dL
   • PT/PTT ≤ 1,5x LSN
   • FEVE ≥ 50%
9. Idade ≥ 18 anos
10. Receptores de radioterapia cerebral anterior, incluindo radiocirurgia estereotáxica ou irradiação cerebral total, podem ser incluídos se houver 1-4 lesões cerebrais não tratadas ou progressivas. A seu critério, o Presidente do Estudo pode revisar qualquer decisão de inscrição em relação a quais indivíduos serão inscritos antes do início do tratamento no estudo.

Critério de exclusão:

1. Sintomas neurológicos de metástases cerebrais de melanoma
2. Os pacientes podem não ter recebido terapia anterior com dabrafenibe, vemurafenibe ou outros inibidores BRAF potentes e altamente eficazes. A terapia prévia com sorafenibe é permitida.
3. Qualquer indicação para neurocirurgia urgente ou emergente. O paciente pode se inscrever após a neurocirurgia pelo menos 14 dias após a neurocirurgia, desde que atenda a todas as outras qualificações do estudo.
4. Mulheres grávidas ou lactantes. Os efeitos de dabrafenibe no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão, as mulheres em idade fértil e os homens devem concordar em usar um método contraceptivo altamente eficaz, incluindo: contraceptivos hormonais (contraceptivos orais, Nuvaring, Depo Provera) um dispositivo intrauterino, abstinência verdadeira ou dois métodos contraceptivos de barreira, incluindo preservativos com capuz cervical ou diafragma. O teste de gravidez de base é necessário para todas as mulheres com potencial para engravidar. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente. Os homens tratados ou inscritos neste protocolo que são sexualmente ativos com mulheres com potencial para engravidar também devem concordar em usar contracepção adequada antes e durante o estudo, conforme descrito acima, e por e quatro meses após a conclusão da administração do medicamento do estudo.
5. História de arritmias cardíacas conhecidas ou síndromes coronarianas agudas nas últimas 24 semanas.
6. História de um segundo tumor maligno com evidência de doença ativa nos últimos 3 anos, exceto câncer de pele não melanoma, câncer de próstata indolente e LLC estável sem linfadenopatia
7. Ressecção completa de uma única metástase cerebral ou de todas as metástases cerebrais conhecidas. Os pacientes submetidos à ressecção subtotal são elegíveis, desde que a doença residual seja < 2,0 cm de diâmetro máximo.
8. Pacientes com metástases dentro de 2 mm do nervo óptico ou quiasma óptico, de modo que alguma porção do nervo óptico ou quiasma receberia > 9 Gy de radiocirurgia.
9. Pacientes com metástases no tronco cerebral.
10. Contra-indicação para ressonância magnética (como marca-passo cardíaco).

11. Os seguintes medicamentos ou terapias não medicamentosas são proibidos:

    • Outra terapia anti-câncer durante o tratamento neste estudo.
    • Uso de outros medicamentos em investigação nos 28 dias anteriores à primeira dose de dabrafenibe.
    • Drogas antirretrovirais. Indivíduos com HIV conhecido não são elegíveis para participação no estudo.
    • Remédios à base de ervas (ou seja, erva de São João).
    • Medicamentos que são fortes inibidores ou indutores de CYP3A ou CYP2C8, p-glicoproteína (Pgp) ou transportador de Bcrp porque podem alterar as concentrações de dabrafenib. A lista pode ser modificada com base nos dados emergentes. Estes incluem, mas não estão limitados aos listados no Apêndice 2; considerar substituições terapêuticas para esses medicamentos.
12. Toxicidade não resolvida do National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, versão 4.0. Grau 2 ou superior de terapia anticancerígena anterior, exceto alopecia.
13. Presença de doença gastrointestinal ativa ou outra condição que interfira significativamente na absorção de drogas. Se for necessário esclarecer se uma condição afetará significativamente a absorção de medicamentos, entre em contato com o Presidente do estudo para obter permissão para inscrever o indivíduo. O presidente do estudo tem a decisão final sobre quais disciplinas serão matriculadas.
14. Uma história de infecção conhecida pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV), pelo Vírus da Hepatite B (HBV) ou pelo Vírus da Hepatite C (HCV). Indivíduos com evidência laboratorial de eliminação do HBV podem ser inscritos com permissão do monitor médico da GSK.
15. Uma história de deficiência conhecida de glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD).
16. Intervalo QT (QTc) corrigido ≥480 ms; história de síndromes coronarianas agudas (incluindo angina instável), angioplastia coronariana ou colocação de stent nas últimas 24 semanas; Insuficiência cardíaca classe II, III ou IV conforme definido pelo sistema de classificação funcional da New York Heart Association (NYHA); morfologia anormal da válvula cardíaca documentada por ecocardiograma (indivíduos com anormalidades mínimas, incluindo regurgitação/estenose leve, podem ser incluídos no estudo com aprovação do monitor médico da GSK); ou história de arritmias cardíacas conhecidas.
17. Hipertensão refratária ao tratamento definida como pressão arterial sistólica > 140 mmHg e/ou diastólica > 90 mm Hg que não pode ser controlada por terapia anti-hipertensiva.
18. História de RVO ou CSR, ou fatores predisponentes para RVO ou CSR (p. glaucoma não controlado ou hipertensão ocular, doença sistêmica não controlada, como diabetes mellitus, hipertensão ou história de hiperviscosidade ou síndromes de hipercoagulabilidade)

19. Patologia retiniana visível avaliada por exame oftalmológico que é considerada um fator de risco para RVO ou CSR, como:

    • Evidência de nova escavação do disco óptico
    • Evidência de novos defeitos de campo visual
    • Pressão intraocular > 21 mm Hg medida por tonografia
20. Condições psicológicas, familiares, sociológicas ou geográficas que não permitam o cumprimento do protocolo; ou falta de vontade ou incapacidade de seguir os procedimentos exigidos no protocolo.