Dabrafenib i trametynib z radiochirurgią w czerniaku mózgu Mets

Kryteria przyjęcia:

1. Potwierdzony histologicznie czerniak BRAFV600E
2. Maksymalnie 4 nieleczone przerzuty do mózgu (co najmniej 1 > 0,5 cm) bez przerzutów większych niż 3 cm, co oceniono za pomocą rezonansu magnetycznego mózgu wzmocnionego gadolinem. Wykrycie dodatkowych zmian chorobowych podczas radiochirurgii Gamma Knife MRI nie będzie uważane za wykluczające, jeśli uważa się, że wykrycie tych zmian wynika wyłącznie z różnic w technikach obrazowania (tj. mi. wyższa czułość, podwójny kontrast gadolinowy MRI stosowany w czasie radiochirurgii Gamma Knife w porównaniu z konwencjonalnym obrazowaniem MRI).
3. ECOG PS 0-2
4. Od ostatniego zabiegu chirurgicznego minęło 14 dni.
5. Co najmniej 28 dni lub pięć okresów półtrwania (w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy) upłynęło od ostatniej dawki jakiejkolwiek zatwierdzonej lub badanej terapii czerniaka z przerzutami.
6. Odpowiednia antykoncepcja dla mężczyzn i kobiet w wieku rozrodczym
7. Stabilna dawka kortykosteroidów przez co najmniej 14 dni

8. Odpowiednia funkcja narządów końcowych:

   • ANC ≥ 1,5x109/l
   • Hemoglobina ≥ 9 g/dl
   • Płytki krwi ≥100 x 109/l
   • Stężenie bilirubiny całkowitej ≤ 1,5x GGN
   • AspAT i AlAT ≤ 2,5x GGN
   • Kreatynina ≤ 1,5 mg/dl
   • PT/PTT ≤ 1,5x GGN
   • LVEF ≥ 50%
9. Wiek ≥ 18 lat
10. Osoby, które przeszły wcześniej radioterapię mózgu, w tym radiochirurgię stereotaktyczną lub napromieniowanie całego mózgu, mogą zostać uwzględnione, jeśli występuje 1-4 nieleczonych lub postępujących zmian w mózgu. Kierownik badania może, według własnego uznania, zweryfikować każdą decyzję o przyjęciu, dotyczącą tego, którzy uczestnicy zostaną zapisani, przed rozpoczęciem leczenia w okresie próbnym.

Kryteria wyłączenia:

1. Objawy neurologiczne przerzutów czerniaka do mózgu
2. Pacjenci mogli nie otrzymywać wcześniejszej terapii dabrafenibem, wemurafenibem lub innymi silnymi, wysoce skutecznymi inhibitorami BRAF. Dozwolona jest wcześniejsza terapia sorafenibem.
3. Wszelkie wskazania do pilnej lub nagłej neurochirurgii. Pacjent może zostać zapisany po zabiegu neurochirurgicznym co najmniej 14 dni po zabiegu neurochirurgicznym, o ile spełnia wszystkie pozostałe kryteria kwalifikacyjne.
4. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią. Wpływ dabrafenibu na rozwijający się płód ludzki jest nieznany. Z tego powodu kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji obejmującej: hormonalne środki antykoncepcyjne (doustne środki antykoncepcyjne, Nuvaring, Depo Provera) wkładkę wewnątrzmaciczną, prawdziwą abstynencję lub dwie barierowe metody antykoncepcji, w tym prezerwatywy z kapturkiem naszyjkowym lub diafragmą. Wyjściowe testy ciążowe są wymagane u wszystkich kobiet w wieku rozrodczym. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego. Mężczyźni leczeni lub włączeni do tego protokołu, którzy są aktywni seksualnie z kobietami w wieku rozrodczym, muszą również wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed i w trakcie badania, jak opisano powyżej, oraz przez cztery miesiące po zakończeniu podawania badanego leku.
5. Historia znanych zaburzeń rytmu serca lub ostrych zespołów wieńcowych w ciągu ostatnich 24 tygodni.
6. Historia drugiego nowotworu z objawami czynnej choroby w ciągu ostatnich 3 lat, z wyjątkiem nieczerniakowego raka skóry, łagodnego raka gruczołu krokowego i stabilnej PBL bez węzłów chłonnych
7. Całkowita resekcja pojedynczego przerzutu do mózgu lub wszystkich znanych przerzutów do mózgu. Pacjenci, którzy przeszli subtotalną resekcję kwalifikują się pod warunkiem, że resztkowa choroba ma maksymalną średnicę < 2,0 cm.
8. Pacjenci z przerzutami w odległości do 2 mm od nerwu wzrokowego lub skrzyżowania nerwu wzrokowego, tak że pewna część nerwu wzrokowego lub skrzyżowania otrzymałaby > 9 Gy z radiochirurgii.
9. Pacjenci z przerzutami do pnia mózgu.
10. Przeciwwskazania do MRI (takie jak rozrusznik serca).

11. Następujące leki lub terapie nielekowe są zabronione:

    • Inne leczenie przeciwnowotworowe podczas leczenia w tym badaniu.
    • Stosowanie innych badanych leków w ciągu 28 dni poprzedzających podanie pierwszej dawki dabrafenibu.
    • Leki antyretrowirusowe. Pacjenci ze stwierdzonym wirusem HIV nie kwalifikują się do udziału w badaniu.
    • Ziołowe środki zaradcze (np. ziele dziurawca).
    • Leki, które są silnymi inhibitorami lub induktorami CYP3A lub CYP2C8, p-glikoproteiny (Pgp) lub transportera Bcrp, ponieważ mogą zmieniać stężenia dabrafenibu. Lista może być modyfikowana na podstawie pojawiających się danych. Obejmują one między innymi te wymienione w Załączniku 2; rozważyć substytuty terapeutyczne tych leków.
12. Nierozwiązana toksyczność wspólnych kryteriów terminologicznych dotyczących zdarzeń niepożądanych Narodowego Instytutu Raka, wersja 4.0. Stopień 2 lub wyższy w wyniku wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, z wyjątkiem łysienia.
13. Obecność czynnej choroby żołądkowo-jelitowej lub innego stanu, który znacząco zakłóca wchłanianie leków. Jeśli potrzebne jest wyjaśnienie, czy schorzenie znacząco wpłynie na wchłanianie leków, należy skontaktować się z kierownikiem badania w celu uzyskania pozwolenia na wpisanie pacjenta. Kierownik Studiów podejmuje ostateczną decyzję co do tego, które przedmioty zostaną wpisane.
14. Historia znanego zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV), wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV). Pacjenci, u których laboratoryjnie potwierdzono eliminację HBV, mogą zostać włączeni do badania za zgodą monitora medycznego GSK.
15. Historia znanego niedoboru dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej (G6PD).
16. Skorygowany odstęp QT (QTc) ≥480 ms; historia ostrych zespołów wieńcowych (w tym niestabilnej dławicy piersiowej), angioplastyki wieńcowej lub stentowania w ciągu ostatnich 24 tygodni; niewydolność serca klasy II, III lub IV zgodnie z systemem klasyfikacji czynnościowej New York Heart Association (NYHA); nieprawidłowa morfologia zastawek serca udokumentowana przez echokardiogram (pacjenci z minimalnymi nieprawidłowościami, w tym łagodną niedomykalnością/zwężeniem, mogą zostać włączeni do badania za zgodą monitora medycznego GSK); lub historia znanych zaburzeń rytmu serca.
17. Nadciśnienie oporne na leczenie definiowane jako ciśnienie skurczowe > 140 mmHg i/lub rozkurczowe > 90 mm Hg, którego nie można kontrolować za pomocą leczenia przeciwnadciśnieniowego.
18. Historia RVO lub CSR lub czynniki predysponujące do RVO lub CSR (np. niekontrolowana jaskra lub nadciśnienie oczne, niekontrolowana choroba ogólnoustrojowa, taka jak cukrzyca, nadciśnienie tętnicze lub zespoły nadlepkości lub nadkrzepliwości w wywiadzie)

19. Widoczna patologia siatkówki oceniana w badaniu okulistycznym, która jest uważana za czynnik ryzyka RVO lub CSR, taka jak:

    • Dowód na nowe bańki tarczy nerwu wzrokowego
    • Dowody nowych defektów pola widzenia
    • Ciśnienie wewnątrzgałkowe > 21 mm Hg mierzone tonograficznie
20. Warunki psychologiczne, rodzinne, socjologiczne lub geograficzne, które nie pozwalają na przestrzeganie protokołu; lub niechęć lub niemożność przestrzegania procedur wymaganych w protokole.