Dabrafenib og Trametinib med radiokirurgi i melanom hjernemets

Inklusionskriterier:

1. Histologisk bekræftet BRAFV600E melanom
2. Op til 4 ubehandlede hjernemetastaser (mindst 1 > 0,5 cm) uden metastaser større end 3 cm vurderet ved en gadolinium-forstærket MR af hjernen. Påvisning af yderligere læsioner på tidspunktet for radiokirurgisk MR-scanning med gammakniv vil ikke blive betragtet som ekskluderende, hvis påvisningen af ​​disse læsioner menes udelukkende at skyldes forskelle i billeddannelsesteknikker (dvs. e. højere følsomhed, dobbelt gadolinium-kontrast-MRI brugt på tidspunktet for gammakniv-strålekirurgi sammenlignet med konventionel MR-billeddannelse).
3. ECOG PS 0-2
4. Der gik 14 dage fra sidste behandling med operation.
5. Der er gået mindst 28 dage eller fem halveringstider (alt efter hvad der er længst) fra sidste dosis af enhver godkendt eller forsøgsbehandling for metastatisk melanom.
6. Passende prævention til mænd og kvinder i den fødedygtige alder
7. Kortikosteroiddosis stabil i mindst 14 dage

8. Tilstrækkelig endeorganfunktion:

   • ANC ≥ 1,5x109/L
   • Hæmoglobin ≥ 9 g/dL
   • Blodplader ≥100 x109/L
   • Total bilirubin ≤ 1,5x ULN
   • AST og ALT ≤ 2,5x ULN
   • Kreatinin ≤ 1,5 mg/dL
   • PT/PTT ≤ 1,5x ULN
   • LVEF ≥ 50 %
9. Alder ≥ 18 år
10. Modtagere af tidligere strålebehandling til hjernen inklusive stereotaktisk strålekirurgi eller helhjernebestråling kan inkluderes, hvis der er 1-4 ubehandlede eller fremadskridende hjernelæsioner. Studielederen kan efter eget skøn revidere enhver tilmeldingsbeslutning om, hvilke forsøgspersoner der vil blive tilmeldt før påbegyndelse af behandling på forsøg.

Ekskluderingskriterier:

1. Neurologiske symptomer fra melanom hjernemetastaser
2. Patienter har muligvis ikke modtaget tidligere behandling med dabrafenib, vemurafenib eller andre potente, højeffektive BRAF-hæmmere. Forudgående behandling med sorafenib er tilladt.
3. Enhver indikation for akut eller akut neurokirurgi. Patienter kan tilmeldes efter neurokirurgi mindst 14 dage efter neurokirurgi, så længe de opfylder alle andre studiekvalifikationer.
4. Gravide eller ammende kvinder. Effekten af ​​dabrafenib på det udviklende menneskelige foster er ukendt. Af denne grund skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd acceptere at bruge en yderst effektiv præventionsmetode, herunder: hormonelle præventionsmidler (orale præventionsmidler, Nuvaring, Depo Provera) en intrauterin enhed, ægte abstinens eller to barrieremetoder til prævention inklusive kondomer med cervikal hætte eller diafragma. Baseline graviditetstest er påkrævet for alle kvinder i den fødedygtige alder. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge. Mænd, der er behandlet eller tilmeldt denne protokol, og som er seksuelt aktive med kvinder i den fødedygtige alder, skal også acceptere at bruge passende prævention før og under undersøgelsen som skitseret ovenfor, og i og fire måneder efter afslutningen af ​​studiets lægemiddeladministration.
5. Anamnese med kendte hjertearytmier eller akutte koronare syndromer inden for de seneste 24 uger.
6. Anamnese med en anden malignitet med tegn på aktiv sygdom inden for de seneste 3 år undtagen ikke-melanom hudkræft, indolent prostatacancer og stabil CLL uden lymfadenopati
7. Fuldstændig resektion af en enkelt hjernemetastase eller af alle kendte hjernemetastaser. Patienter, der har gennemgået subtotal resektion, er kvalificerede, forudsat at den resterende sygdom er < 2,0 cm i maksimal diameter.
8. Patienter med metastaser inden for 2 mm fra synsnerven eller optisk chiasme, således at en del af synsnerven eller chiasmen ville modtage > 9 Gy fra strålekirurgi.
9. Patienter med metastaser i hjernestammen.
10. Kontraindikation til MR (såsom pacemaker).

11. Følgende medicin eller ikke-medikamentelle behandlinger er forbudt:

    • Anden anti-cancer terapi under behandling i denne undersøgelse.
    • Brug af andre forsøgslægemidler inden for 28 dage før den første dosis af dabrafenib.
    • Antiretrovirale lægemidler. Forsøgspersoner med kendt hiv er ikke berettiget til at deltage i undersøgelsen.
    • Naturlægemidler (dvs. perikon).
    • Lægemidler, der er stærke hæmmere eller inducere af CYP3A eller CYP2C8, p-glycoprotein (Pgp) eller Bcrp-transporter, fordi de kan ændre dabrafenib-koncentrationer. Listen kan ændres baseret på nye data. Disse omfatter, men er ikke begrænset til, dem, der er anført i bilag 2; overveje terapeutiske erstatninger for disse medikamenter.
12. Uafklaret toksicitet af National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 4.0. Grad 2 eller højere fra tidligere kræftbehandling, undtagen alopeci.
13. Tilstedeværelse af aktiv gastrointestinal sygdom eller anden tilstand, der vil interferere væsentligt med absorptionen af ​​lægemidler. Hvis der er behov for afklaring af, om en tilstand vil påvirke optagelsen af ​​lægemidler væsentligt, skal du kontakte studielederen for at få tilladelse til at optage forsøgspersonen. Studieformand har endelig beslutning om, hvilke fag der vil blive optaget.
14. En historie med kendt humant immundefektvirus (HIV), hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis C-virus (HCV)-infektion. Forsøgspersoner med laboratoriebevis for HBV-clearance kan tilmeldes med tilladelse fra GSK-medicinsk monitor.
15. En historie med kendt glucose-6-phosphat dehydrogenase (G6PD) mangel.
16. Korrigeret QT (QTc) interval ≥480 msek; anamnese med akutte koronare syndromer (herunder ustabil angina), koronar angioplastik eller stenting inden for de seneste 24 uger; Klasse II, III eller IV hjertesvigt som defineret af New York Heart Association (NYHA) funktionelle klassifikationssystem; unormal hjerteklapmorfologi dokumenteret ved ekkokardiogram (personer med minimale abnormiteter, herunder mild regurgitation/stenose, kan indgå i undersøgelsen med godkendelse fra GSK-medicinsk monitor); eller anamnese med kendte hjertearytmier.
17. Behandlingsrefraktær hypertension defineret som et blodtryk på systolisk > 140 mmHg og/eller diastolisk > 90 mm Hg, som ikke kan kontrolleres med antihypertensiv terapi.
18. Anamnese med RVO eller CSR, eller prædisponerende faktorer for RVO eller CSR (f.eks. ukontrolleret glaukom eller okulær hypertension, ukontrolleret systemisk sygdom såsom diabetes mellitus, hypertension eller historie med hyperviskositet eller hyperkoagulabilitetssyndrom)

19. Synlig retinal patologi vurderet ved oftalmisk undersøgelse, der betragtes som en risikofaktor for RVO eller CSR såsom:

    • Bevis på ny optisk skive-cupping
    • Bevis for nye synsfeltdefekter
    • Intraokulært tryk > 21 mm Hg målt ved tonografi
20. Psykologiske, familiære, sociologiske eller geografiske forhold, der ikke tillader overholdelse af protokollen; eller manglende vilje eller manglende evne til at følge de procedurer, der kræves i protokollen.