Sirolimo e azacitidina no tratamento de pacientes com síndrome mielodisplásica de alto risco ou leucemia mielóide aguda recorrente ou não elegível para quimioterapia intensiva

Critério de inclusão:

1. Os pacientes devem ter um diagnóstico de um dos seguintes:

   • MDS (Grupo A): MDS de alto risco definida como: >5% de blastos na medula óssea e/ou as seguintes categorias citogenéticas: presença de inv(3)/t(3q)/del(3q), -7/del( 7q), citogenética complexa (3 ou mais anormalidades)
   • AML (Braço B): Recaída/refratária/incapaz de tolerar a quimioterapia convencional
   • MDS ou AML como acima, MAS com terapia anterior com Azacitibina (Grupo C): Pacientes que atendem aos critérios para o Braço A ou Braço B, mas foram tratados ou estão sendo tratados atualmente com Azacitibina *Observação: em julho de 2018, apenas pacientes com MDS de alto risco será elegível porque o Braço B está fechado. A partir de outubro de 2017, os pacientes com SMD que receberam tratamento anterior agora serão inscritos no Grupo A, já que o Grupo C está fechado.
2. Os pacientes devem ter ≥ 18 anos
3. Os pacientes devem ter um status de desempenho ECOG de
4. Os pacientes devem ter uma expectativa de vida de pelo menos 4 semanas.
5. Os pacientes devem ser capazes de consumir medicação oral.
6. Os pacientes devem ter concluído qualquer radioterapia quatro semanas antes da entrada no estudo, 0-2 semanas para XRT local paliativo (pequena porta).
7. Os pacientes devem ter se recuperado dos efeitos tóxicos de qualquer quimioterapia anterior para < Grau 2 (exceto para alopecia).
8. Valores laboratoriais iniciais necessários: Creatinina ≤ 2,0mg/dL; bilirrubina total ou direta ≤ 1,5 mg/dL (se não devido à própria leucemia ou à Síndrome de Gilbert conhecida); (conforme documentado pelo médico assistente) SGPT(ALT) ≤ 3xLSN; glicose
9. Os pacientes devem poder assinar o consentimento e estar dispostos e aptos a cumprir as consultas agendadas, o plano de tratamento e os testes laboratoriais.
10. Os pacientes podem ter feito um transplante prévio de células-tronco (autólogo ou alogênico), porém podem não ter GvHD ativo, nem estar em qualquer imunossupressão

Critério de exclusão:

1. Os pacientes não devem estar recebendo nenhum agente quimioterápico (exceto hidroxiureia)

   • ARA-C intratecal e metotrexato intratecal são permitidos (já que não são sistêmicos e apenas isolados no sistema nervoso central).
   • Os pacientes não podem ter recebido mais de 3 linhas anteriores de terapia para sua malignidade hematológica. O paciente pode ter tomado anteriormente azacitidina ou decitabina será elegível para se inscrever no braço A (MDS)
2. Os pacientes não devem estar recebendo fatores de crescimento.
3. Pacientes com uma segunda malignidade atual que requer terapia sistêmica, exceto cânceres de pele não melanoma, não são elegíveis. Se um paciente teve uma segunda malignidade anterior que não requer atualmente tratamento ativo, o paciente será considerado elegível.
4. Pacientes com hipertensão arterial não controlada, angina instável, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, infarto do miocárdio nos últimos 6 meses ou arritmia cardíaca grave não controlada não são elegíveis.

5. Os pacientes não podem tomar nenhum dos seguintes medicamentos durante o estudo, mas serão considerados elegíveis se a medicação for descontinuada 72 horas antes da primeira dose de Sirolimus:

   • Carbamazepina (por exemplo, Tegretol)
   • Rifabutina (por exemplo, micobutina)
   • Rifampicina (por exemplo, Rifadina)
   • Rifapentina (por exemplo, Priftin)
   • Erva de São João - pode diminuir os efeitos do sirolimus diminuindo a quantidade de sirolimus no corpo
   • Claritromicina (por exemplo, Biaxin)
   • Ciclosporina, por ex. (Neoral ou Sandimmune)
   • Diltiazem (por exemplo, Cardizem)
   • Eritromicina (por ex. Akne-Mycin, Ery-Tab)
   • Itraconazol (por exemplo, Sporanox)
   • Fluconazol (por exemplo, Diflucan)
   • Cetoconazol (por exemplo, Nizoral)
   • Telitromicina (por exemplo, Ketek)
   • Verapamil (por ex. Calan SR, Isoptin, Verelan)
   • Voriconazol (por ex. VFEND) - Pode aumentar os efeitos do sirolimus aumentando a quantidade deste medicamento no corpo. Pode levar 72 horas após a última dose de Sirolimus
   • Tacrolimo (por ex. Prograf) - Pode causar rejeição de transplante de fígado ou efeitos colaterais graves em pacientes em uso de sirolimus.
6. Pacientes com positividade conhecida para HIV ou doenças relacionadas à AIDS não são elegíveis.
7. Pacientes com outras doenças concomitantes graves que, no julgamento do investigador, tornariam o paciente inadequado para entrar neste estudo são inelegíveis.
8. Os pacientes não devem ter recebido nenhum agente experimental dentro de 21 dias após a entrada no estudo.
9. As pacientes não devem estar grávidas ou amamentando. Testes de gravidez devem ser obtidos para todas as mulheres com potencial para engravidar. Pacientes grávidas ou lactantes não são elegíveis para este estudo devido às toxicidades humanas fetais ou teratogênicas desconhecidas da rapamicina. Homens ou mulheres em idade reprodutiva não podem participar, a menos que tenham concordado em usar um método contraceptivo eficaz.
10. Pacientes com infecção não controlada não são elegíveis. Os pacientes devem ter todas as infecções ativas sob controle. A doença fúngica deve estar estável por pelo menos 2 semanas antes da entrada no estudo. Os pacientes com bacteremia devem ter hemoculturas negativas documentadas antes da entrada no estudo.