Sirolimus e Azacitidina nel trattamento di pazienti con sindrome mielodisplastica ad alto rischio o leucemia mieloide acuta ricorrente o non idonea alla chemioterapia intensiva

Criterio di inclusione:

1. I pazienti devono avere una diagnosi di uno dei seguenti:

   • MDS (Braccio A): MDS ad alto rischio definita come: >5% di blasti nel midollo osseo e/o le seguenti categorie citogenetiche: presenza di inv(3)/t(3q)/del(3q), -7/del( 7q), citogenetica complessa (3 o più anomalie)
   • AML (braccio B): recidiva/refrattaria/incapace di tollerare la chemioterapia convenzionale
   • MDS o LMA come sopra MA con precedente terapia con Azacitibina (Braccio C): Pazienti che soddisfano i criteri per il Braccio A o il Braccio B ma sono stati trattati o sono attualmente in trattamento con Azacitibina *Nota: a partire da luglio 2018, solo pazienti con SMD ad alto rischio saranno ammissibili in quanto il braccio B è chiuso. A partire da ottobre 2017, i pazienti con MDS che hanno ricevuto un trattamento precedente saranno ora arruolati nel braccio A poiché il braccio C è chiuso.
2. I pazienti devono avere ≥ 18 anni
3. I pazienti devono avere un performance status ECOG di
4. I pazienti devono avere un'aspettativa di vita di almeno 4 settimane.
5. I pazienti devono essere in grado di consumare farmaci per via orale.
6. I pazienti devono aver completato qualsiasi radioterapia quattro settimane prima dell'ingresso nello studio, 0-2 settimane per XRT palliativa locale (piccolo porto).
7. I pazienti devono essersi ripresi dagli effetti tossici di qualsiasi precedente chemioterapia a < Grado 2 (ad eccezione dell'alopecia).
8. Valori di laboratorio iniziali richiesti: Creatinina ≤ 2,0 mg/dL; bilirubina totale o diretta ≤ 1,5 mg/dL (se non dovuta alla leucemia stessa o alla sindrome di Gilbert nota); (come documentato dal medico curante) SGPT(ALT) ≤ 3xULN; glucosio
9. I pazienti devono essere in grado di firmare il consenso ed essere disposti e in grado di rispettare le visite programmate, il piano di trattamento e gli esami di laboratorio.
10. I pazienti potrebbero aver avuto un precedente trapianto di cellule staminali (autologo o allogenico), tuttavia potrebbero non avere GvHD attiva, né essere in immunosoppressione

Criteri di esclusione:

1. I pazienti non devono ricevere agenti chemioterapici (tranne l'idrossiurea)

   • Sono consentiti ARA-C intratecale e metotrexato intratecale (poiché non sono sistemici e sono isolati solo dal sistema nervoso centrale).
   • I pazienti non possono aver ricevuto più di 3 precedenti linee di terapia per la loro neoplasia ematologica. Il paziente potrebbe aver avuto in precedenza azacitidina o decitabina sarà idoneo per l'arruolamento nel braccio A (MDS)
2. I pazienti non devono ricevere fattori di crescita.
3. I pazienti con un secondo tumore maligno in corso che richiede una terapia sistemica, diversi dai tumori cutanei non melanoma, non sono ammissibili. Se un paziente ha avuto un precedente secondo tumore maligno che non richiede attualmente un trattamento attivo, il paziente sarà considerato idoneo.
4. I pazienti con ipertensione non controllata, angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi o grave aritmia cardiaca non controllata non sono ammissibili.

5. I pazienti non possono assumere nessuno dei seguenti farmaci durante lo studio, ma saranno considerati idonei se il farmaco viene interrotto 72 ore prima della prima dose di Sirolimus:

   • Carbamazepina (ad es. Tegretol)
   • Rifabutina (ad esempio Mycobutin)
   • Rifampicina (ad es. Rifadin)
   • Rifapentina (ad es. Priftin)
   • Erba di San Giovanni: può diminuire gli effetti del sirolimus diminuendo la quantità di sirolimus nel corpo
   • Claritromicina (ad es. Biaxin)
   • Ciclosporina, ad es. (Neoral o Sandimmune)
   • Diltiazem (ad es. Cardizem)
   • Eritromicina (ad es. Akne-Mycin, Ery-Tab)
   • Itraconazolo (ad es. Sporanox)
   • Fluconazolo (ad es. Diflucan)
   • Ketoconazolo (ad es. Nizoral)
   • Telitromicina (ad es. Ketek)
   • Verapamil (ad es. Calan SR, Isoptin, Verelan)
   • Voriconazolo (ad es. VFEND) - Può aumentare gli effetti del sirolimus aumentando la quantità di questo medicinale nell'organismo. Può richiedere 72 ore dopo l'ultima dose di Sirolimus
   • tacrolimo (es. Prograf) - Può causare rigetto del trapianto di fegato o gravi effetti collaterali nei pazienti trattati con sirolimus.
6. I pazienti con nota positività all'HIV o malattia correlata all'AIDS non sono ammissibili.
7. I pazienti con altre gravi malattie concomitanti che, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero il paziente non idoneo per l'ingresso in questo studio non sono ammissibili.
8. I pazienti non devono aver ricevuto agenti sperimentali entro 21 giorni dall'ingresso nello studio.
9. Le pazienti non devono essere in gravidanza o in allattamento. I test di gravidanza devono essere ottenuti per tutte le donne in età fertile. Le pazienti in gravidanza o in allattamento non sono ammissibili per questo studio a causa delle tossicità fetali umane o teratogene sconosciute della rapamicina. Uomini o donne in età riproduttiva non possono partecipare a meno che non abbiano accettato di utilizzare un metodo contraccettivo efficace.
10. I pazienti che hanno un'infezione incontrollata non sono ammissibili. I pazienti devono avere tutte le infezioni attive sotto controllo. La malattia fungina deve essere stabile per almeno 2 settimane prima dell'ingresso nello studio. I pazienti con batteriemia devono aver documentato emocolture negative prima dell'ingresso nello studio.