Sirolimus und Azacitidin bei der Behandlung von Patienten mit myelodysplastischem Hochrisikosyndrom oder akuter myeloischer Leukämie, die wiederkehrend oder für eine intensive Chemotherapie nicht geeignet sind

Einschlusskriterien:

1. Die Patienten müssen eine der folgenden Diagnosen haben:

   • MDS (Arm A): Hochrisiko-MDS, definiert als: >5 % Blasten im Knochenmark und/oder die folgenden zytogenetischen Kategorien: Vorhandensein von inv(3)/t(3q)/del(3q), -7/del( 7q), komplexe Zytogenetik (3 oder mehr Anomalien)
   • AML (Arm B): Rückfall/refraktär/unfähig, herkömmliche Chemotherapie zu tolerieren
   • MDS oder AML wie oben, ABER mit vorheriger Therapie mit Azacitibin (Arm C): Patienten, die die Kriterien für entweder Arm A oder Arm B erfüllen, aber mit Azacitibin behandelt wurden oder derzeit behandelt werden *Hinweis: Ab Juli 2018 nur Hochrisiko-MDS-Patienten sind berechtigt, da Arm B geschlossen ist. Ab Oktober 2017 werden Patienten mit MDS, die zuvor behandelt wurden, nun in Arm A aufgenommen, da Arm C geschlossen ist.
2. Die Patienten müssen ≥ 18 Jahre alt sein
3. Die Patienten müssen einen ECOG-Leistungsstatus von haben
4. Die Patienten müssen eine Lebenserwartung von mindestens 4 Wochen haben.
5. Die Patienten müssen in der Lage sein, orale Medikamente zu sich zu nehmen.
6. Die Patienten müssen eine Strahlentherapie vier Wochen vor Studieneintritt abgeschlossen haben, 0-2 Wochen für lokale palliative XRT (kleiner Port).
7. Die Patienten müssen sich von den toxischen Wirkungen einer vorangegangenen Chemotherapie auf < Grad 2 (außer Alopezie) erholt haben.
8. Erforderliche Laboranfangswerte: Kreatinin ≤ 2,0 mg/dL; Gesamt- oder direktes Bilirubin ≤ 1,5 mg/dL (falls nicht auf die Leukämie selbst oder das bekannte Gilbert-Syndrom zurückzuführen); (wie vom behandelnden Arzt dokumentiert) SGPT(ALT) ≤ 3xULN; Glucose
9. Die Patienten müssen in der Lage sein, eine Einwilligung zu unterzeichnen und bereit und in der Lage zu sein, geplante Besuche, Behandlungspläne und Labortests einzuhalten.
10. Die Patienten können eine vorherige Stammzelltransplantation (autolog oder allogen) erhalten haben, sie haben jedoch möglicherweise keine aktive GvHD oder stehen unter keiner Immunsuppression

Ausschlusskriterien:

1. Die Patienten dürfen keine Chemotherapeutika erhalten (außer Hydroxyharnstoff).

   • Intrathekales ARA-C und intrathekales Methotrexat sind zulässig (da sie nicht systemisch und nur isoliert auf das Zentralnervensystem wirken).
   • Die Patienten dürfen nicht mehr als 3 vorherige Therapielinien für ihre hämatologische Malignität erhalten haben. Patienten, die zuvor Azacitidin oder Decitabin erhalten haben, sind für die Aufnahme in Arm A (MDS) berechtigt.
2. Die Patienten dürfen keine Wachstumsfaktoren erhalten.
3. Patienten mit einer aktuellen zweiten Malignität, die eine systemische Therapie erfordert, mit Ausnahme von nicht-melanozytärem Hautkrebs, sind nicht teilnahmeberechtigt. Wenn ein Patient zuvor eine zweite Malignität hatte, die derzeit keiner aktiven Behandlung bedarf, wird der Patient als förderfähig betrachtet.
4. Patienten mit unkontrolliertem Bluthochdruck, instabiler Angina pectoris, symptomatischer dekompensierter Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate oder schwerer unkontrollierter Herzrhythmusstörung sind nicht teilnahmeberechtigt.

5. Die Patienten dürfen während der Studie keines der folgenden Medikamente einnehmen, gelten jedoch als geeignet, wenn die Medikation 72 Stunden vor der ersten Sirolimus-Dosis abgesetzt wird:

   • Carbamazepin (zB Tegretol)
   • Rifabutin (zB Mycobutin)
   • Rifampin (zB Rifadin)
   • Rifapentin (zB Priftin)
   • Johanniskraut – kann die Wirkung von Sirolimus verringern, indem es die Menge an Sirolimus im Körper verringert
   • Clarithromycin (zB Biaxin)
   • Cyclosporin, z.B. (Neoral oder Sandimmun)
   • Diltiazem (zB Cardizem)
   • Erythromycin (zB. Akne-Mycin, Ery-Tab)
   • Itraconazol (zB Sporanox)
   • Fluconazol (zB Diflucan)
   • Ketoconazol (zB Nizoral)
   • Telithromycin (zB Ketek)
   • Verapamil (zB. Calan SR, Isoptin, Verelan)
   • Voriconazol (z. B. VFEND) - Kann die Wirkung von Sirolimus verstärken, indem die Menge dieses Arzneimittels im Körper erhöht wird. Kann 72 Stunden nach der letzten Sirolimus-Dosis eingenommen werden
   • Tacrolimus (zB. Prograf) - Kann bei Sirolimus-Patienten eine Abstoßung des Lebertransplantats oder schwerwiegende Nebenwirkungen verursachen.
6. Patienten mit bekannter HIV-Positivität oder AIDS-bedingter Erkrankung sind nicht teilnahmeberechtigt.
7. Patienten mit anderen schweren Begleiterkrankungen, die nach Einschätzung des Prüfarztes den Patienten für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet machen würden, sind nicht geeignet.
8. Die Patienten dürfen innerhalb von 21 Tagen nach Studieneintritt keine Prüfsubstanzen erhalten haben.
9. Die Patientinnen dürfen nicht schwanger sein oder stillen. Schwangerschaftstests müssen für alle Frauen im gebärfähigen Alter durchgeführt werden. Schwangere oder stillende Patientinnen sind für diese Studie aufgrund der unbekannten menschlichen fötalen oder teratogenen Toxizität von Rapamycin nicht geeignet. Männer oder Frauen im gebärfähigen Alter dürfen nicht teilnehmen, es sei denn, sie haben zugestimmt, eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden.
10. Patienten mit einer unkontrollierten Infektion sind nicht förderfähig. Die Patienten müssen alle aktiven Infektionen unter Kontrolle haben. Die Pilzkrankheit muss mindestens 2 Wochen vor Studieneintritt stabil sein. Patienten mit Bakteriämie müssen vor Aufnahme in die Studie negative Blutkulturen dokumentiert haben.