Um estudo de biomarcador para identificar assinaturas preditivas de resposta ao LDE225 (inibidor Hedgehog) em pacientes com câncer pancreático ressecável

Critério de inclusão:

• Idade 18 anos ou mais
• Diagnóstico documentado histologicamente de adenocarcinoma ductal pancreático
• Pacientes com adenocarcinoma ductal pancreático ressecável ou doença limítrofe ressecável que após tratamento neoadjuvante são considerados candidatos adequados para ressecção
• ECOG ou Status de Desempenho de 0-2

• Pacientes com função adequada da medula óssea, hepática e renal, conforme especificado abaixo:

  • Contagem Absoluta de Neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
  • Hemoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dL
  • Plaquetas ≥ 80 x 109/L
  • Bilirrubina total sérica ≤ 1,5 x LSN (limite superior do normal)
  • AST e ALT ≤ 2,5 x LSN ou ≤ 5 x LSN se houver metástases hepáticas
  • Creatina fosfoquinase plasmática (CK) <1,5 x LSN
  • Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN ou depuração em 24 horas ≥ 50ml/min
• Consentimento informado por escrito obtido antes de qualquer procedimento de triagem específico do estudo

Critério de exclusão:

• Pacientes que tiveram cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas após o início da medicação do estudo.
• Pacientes com condições médicas não controladas concomitantes que possam interferir em sua participação no estudo ou potencialmente afetar a interpretação dos dados do estudo.
• Pacientes incapazes de tomar medicamentos orais ou com falta de integridade física do trato gastrointestinal superior ou síndromes de má absorção conhecidas.
• Pacientes que foram previamente tratados com LDE225 sistêmico ou com outros inibidores da via Hh.
• a) Pacientes com distúrbios neuromusculares (ex. miopatias inflamatórias, distrofia muscular, esclerose lateral amiotrófica e atrofia muscular espinhal) ou estão em tratamento concomitante com drogas reconhecidamente causadoras de rabdomiólise, como inibidores de HMG CoA (estatinas), clofibrato e gemfibrozil, e que não podem ser descontinuados por pelo menos 2 semanas antes de iniciar o tratamento com LDE225. Se for essencial que o paciente permaneça em uso de estatina para controlar a hiperlipidemia, apenas a pravastatina pode ser usada com cautela extra. b) Pacientes que planejam embarcar em um novo regime de exercícios extenuantes após o início do tratamento do estudo. NB: Atividades musculares, como exercícios extenuantes, que podem resultar em aumentos significativos nos níveis plasmáticos de CK, devem ser evitadas durante o tratamento com LDE225.
• Pacientes que participaram de um estudo experimental de drogas dentro de 4 semanas após o início do tratamento com LDE225.
• Pacientes que estão recebendo outra terapia antineoplásica (por exemplo, quimioterapia, terapia direcionada ou radioterapia) concomitantemente ou dentro de 2 semanas após o início do tratamento com LDE225.
• Pacientes que estão recebendo tratamento com medicamentos sabidamente inibidores ou indutores moderados e fortes de CYP3A4/5 ou medicamentos metabolizados por CYP2B6 ou CYP2C9 que têm índice terapêutico estreito e que não podem ser descontinuados antes de iniciar o tratamento com LDE225. Medicamentos que são fortes inibidores de CYP3A4/5 devem ser descontinuados pelo menos 7 dias e fortes indutores de CYP3A/5 por pelo menos 2 semanas antes de iniciar o tratamento com LDE225.
• Mulheres grávidas ou lactantes (lactantes), onde a gravidez é definida como o estado de uma mulher após a concepção e até o término da gestação, confirmada por um teste laboratorial de hCG positivo (> 5 mIU/mL).

• Mulheres com potencial para engravidar, definidas como todas as mulheres fisiologicamente capazes de engravidar, incluindo mulheres cuja carreira, estilo de vida ou orientação sexual impedem relações sexuais com um parceiro masculino e mulheres cujos parceiros foram esterilizados por vasectomia ou outros meios, A MENOS que estejam usando dois métodos de controle de natalidade. Os dois métodos podem ser um método de barreira dupla ou um método de barreira mais um método hormonal. Métodos de contracepção de barreira adequados incluem:

  • Diafragma, preservativo (pelo parceiro), dispositivo intrauterino (de cobre ou hormonal), esponja ou espermicida. Os contraceptivos hormonais incluem qualquer agente contraceptivo comercializado que inclua um estrogênio e/ou um agente progestacional.

• A contracepção confiável deve ser mantida durante todo o estudo e por 3 meses após a descontinuação do medicamento do estudo.
• Pacientes que não querem ou não podem cumprir o protocolo.
• Pacientes não candidatos a exame laparoscópico e biópsia