iC9-GD2-CAR-VZV-CTLs/sarcoma e neuroblastoma positivos para GD2 metastático ou refratário (VEGAS)
Vacinação para aumentar a atividade antitumoral de células T específicas de VZV que expressam o receptor de antígeno quimérico GD2 em indivíduos com sarcomas avançados e neuroblastoma (VEGAS)
O objetivo deste estudo é encontrar a maior dose segura de células GD2-T (também chamadas de iC9-GD2-CAR-VZV-CTLs) em combinação com uma vacina contra varicela zoster e quimioterapia depletora de lymohode. Além disso, aprenderemos quais são os efeitos colaterais desse tratamento e veremos se essa terapia pode ajudar pacientes com osteossarcoma avançado e neuroblastoma. Como não há tratamento padrão para osteossarcoma e neuroblastoma recorrente/refratário no momento ou porque os tratamentos atualmente usados não funcionam totalmente em todos os casos, os pacientes estão sendo solicitados a se voluntariar para participar de um estudo de pesquisa de transferência de genes usando células imunológicas especiais.
O corpo tem diferentes maneiras de combater infecções e doenças. Nenhuma maneira parece perfeita para combater o câncer. Este estudo de pesquisa combina duas formas diferentes de combater o câncer: anticorpos e células T. Anticorpos são tipos de proteínas que protegem o corpo de doenças infecciosas e possivelmente do câncer. As células T, também chamadas de linfócitos T, são células sanguíneas especiais que combatem infecções e podem matar outras células, incluindo células infectadas com vírus e células tumorais. Tanto os anticorpos quanto as células T têm sido usados para tratar pacientes com câncer. Eles se mostraram promissores, mas não foram fortes o suficiente para curar a maioria dos pacientes.
Os investigadores descobriram em pesquisas anteriores que um novo gene pode ser colocado nas células T que as fará reconhecer as células cancerígenas e matá-las. Os investigadores agora querem ver se um novo gene pode ser colocado nessas células que permitirá que as células T reconheçam e matem células de sarcoma e neuroblastoma. O novo gene é chamado de receptor de antígeno quimérico (CAR) e consiste em um anticorpo chamado 14g2a que reconhece GD2, proteína encontrada em células de sarcoma e neuroblastoma (GD2-CAR). Além disso, contém partes dos genes CD28 e OX40 que podem estimular as células T para que vivam mais tempo.
Os investigadores descobriram que as células CAR-T podem matar parte do tumor, mas não duram muito tempo no corpo e, portanto, o tumor eventualmente volta. As células T que reconhecem o vírus causador da catapora, vírus varicela zoster (VZV), permanecem na corrente sanguínea por muitos anos, especialmente se forem estimuladas ou reforçadas pela vacina VZV. Os investigadores irão, portanto, inserir o gene GD2-CAR nas células T que reconhecem o VZV. Essas células são chamadas de células T específicas de iC9-GD2-CAR-VZV, mas são referidas como células GD2-T para simplificar.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Os pacientes doam sangue para produzir células GD2-T que são cultivadas e congeladas. Para fazer com que o GD2-CAR se ligue à superfície da célula T, um gene é inserido na célula T. Conforme descrito no Resumo Resumido, o gene contém o GD2-CAR. Isso é feito usando parte de um vírus (conhecido como retrovírus) que foi colocado em um vetor feito para este estudo e que carregará o gene do anticorpo para a célula T. Este vetor de retrovírus também ajuda a identificar as células T no sangue do paciente depois de terem sido injetadas. Como os pacientes receberam células com um novo gene, eles serão acompanhados por um total de 15 anos para ver se há algum efeito colateral de longo prazo da transferência de genes.
Quando inscritos neste estudo, os pacientes serão designados para um dos três grupos de diferentes doses de células GD2-T. O primeiro grupo de pacientes receberá uma dose menor de células GD2-T. Uma vez que esse esquema de dose se mostre seguro, o próximo grupo de pacientes será iniciado com a dose mais alta. Os pacientes receberão tratamento com ciclofosfamida (citoxan) e fludarabina por 3 dias antes de receber a infusão de células T. Essas drogas diminuirão o número de suas próprias células T antes de infundirmos as células GD2-T.
Os pacientes receberão as células GD2-T por via intravenosa. Antes de os pacientes receberem a injeção, eles podem receber uma dose de Benadryl e Tylenol. A injeção levará entre 1 e 25 minutos. A equipe de pesquisa acompanhará os pacientes na clínica após a injeção por 1 a 4 horas. Duas semanas após receberem a dose de células GD2-T, os pacientes receberão uma dose da vacina VZV. Isso será administrado como uma injeção sob a pele que levará menos de um minuto. O tratamento será administrado pelo Centro de Terapia Celular e Genética do Hospital Infantil do Texas ou do Hospital Metodista de Houston. Os pacientes podem precisar ficar em Houston por até 4 semanas após a infusão, para que a equipe de pesquisa possa monitorar os pacientes quanto a efeitos colaterais. A equipe de pesquisa acompanhará os pacientes na clínica ou por meio de comunicação com seu médico principal após a injeção de células GD2-T.
Exames médicos antes do tratamento--
Antes de serem tratados, os pacientes receberão uma série de exames médicos padrão:
- Exame Físico e Histórico
- Exames de sangue para medir células sanguíneas, função renal e hepática
- Um teste de gravidez de urina. Se você é uma paciente grávida, tanto a paciente quanto seus pais serão informados sobre a gravidez
- Medições de seu tumor por estudos de imagem de rotina. Usaremos o estudo de imagem que foi usado antes para acompanhar o tumor do paciente (Tomografia Computadorizada (TC), Ressonância Magnética (MRI) ou Tomografia por Emissão de Pósitrons (PET/CT)
Exames médicos durante e após o tratamento -
Os pacientes receberão exames médicos padrão quando estiverem recebendo as infusões e depois:
- exames físicos
- Exames de sangue para medir células sanguíneas, função renal e hepática
- Medições de seu tumor por estudos de imagem de rotina em 6 semanas após a infusão
Para saber mais sobre como as células GD2-T funcionam e quanto tempo elas duram no corpo, será coletada uma quantidade extra de sangue, com base no peso do paciente, até um máximo de 60 ml (12 colheres de chá) de sangue no dia da(s) infusão(ões) de células T GD2, (antes e no final da(s) infusão(ões) de células T), 1, 2, 4 e 6 semanas após a infusão de células T GD2( s) e a cada 3 meses por 1 ano, aos 15 meses e 18 meses, depois a cada 6 meses por 4 anos, depois anualmente por um total de 15 anos. Uma amostra de sangue adicional pode ser coletada 3 a 4 dias após a(s) infusão(ões) de células T GD2; isso é opcional. O sangue pode ser coletado em pontos de tempo adicionais com base na resposta do paciente ao tratamento.
Durante os pontos de tempo listados acima, se as células T forem encontradas no sangue do paciente em uma certa quantidade, 5ml extras de sangue podem precisar ser coletados para testes adicionais.
Para crianças, a quantidade total de sangue coletado não será superior a 3 ml (menos de 1 colher de chá) por 2,2 libras de peso corporal em um dia. Este volume é considerado seguro, mas pode ser diminuído se o paciente estiver anêmico (com baixa contagem de glóbulos vermelhos).
Tipo de estudo
Inscrição (Estimado)
Estágio
- Fase 1
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Texas
-
Houston, Texas, Estados Unidos, 77030
- Texas Children's Hospital
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Houston, Texas, Estados Unidos, 77030
- Houston Methodist Hospital
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
- Filho
- Adulto
- Adulto mais velho
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
Compras:
- Diagnóstico de osteossarcoma recidivante ou refratário OU neuroblastoma recidivante ou refratário de alto risco que não responde ao tratamento padrão.
- Previamente infectado com o vírus varicela zoster (VZV; catapora) ou previamente vacinado com a vacina VZV
- Pontuação de Karnofsky/Lansky maior ou igual a 50
- Consentimento informado explicado, entendido e assinado pelo paciente/responsável. Paciente/responsável recebeu cópia do consentimento informado
Tratamento:
- Diagnóstico de osteossarcoma recidivante ou refratário OU neuroblastoma recidivante ou refratário de alto risco que não responde ao tratamento padrão.
- Recuperado dos efeitos tóxicos agudos de todas as quimioterapias anteriores
- Pontuação de Karnofsky/Lansky maior ou igual a 50
- Bilirrubina menor ou igual a 3x limite superior do normal, AST menor ou igual a 5x limite superior do normal, Creatinina sérica menor ou igual a 2x limite superior do normal, Hgb maior ou igual a 7,0 g/dl, ANC> 500/uL, plaquetas > 50.000/uL
- Oximetria de pulso maior ou igual a 90% em ar ambiente
- Pacientes sexualmente ativas devem estar dispostas a utilizar um dos métodos de controle de natalidade mais eficazes por 6 meses após a infusão de CTL. O parceiro masculino deve usar preservativo.
- Linfócitos T citotóxicos transduzidos autólogos disponíveis com expressão maior ou igual a 20% de GD2 CAR e morte de alvos positivos para GD2 maior ou igual a 20% no ensaio de citotoxicidade
- Consentimento informado explicado, entendido e assinado pelo paciente/responsável. Paciente/responsável recebeu cópia do consentimento informado
Critério de exclusão:
Compras:
• Deficiência imunológica primária conhecida ou positividade para HIV
Tratamento:
- Infecção intercorrente grave
- Deficiência imunológica primária conhecida ou positividade para HIV
- Grávida ou lactante
- Histórico de reações de hipersensibilidade a produtos contendo proteínas murinas
- Alergia conhecida à vacina VZV
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Células T GD2 mais vacina VZV
Neste estudo, administraremos de 1 x 10^6 a 1 x 10^9 CTLs autólogos específicos de VZV transduzidos, derivados de células T de memória específicas de VZV, portanto, não haverá risco de alorreatividade.
6.1.1
Linfodepleção pré-infusão para níveis de dose 9-11: Os pacientes receberão 3 doses diárias de ciclofosfamida juntamente com fludarabina para induzir linfopenia, terminando pelo menos 24 horas antes da infusão de células T.
A ciclofosfamida será administrada na dose de 500 mg/m2/dia seguida de Fludarabina 30 mg/m2/dia.
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Nos níveis de dose 1 e 2, cada paciente recebe uma injeção de células T GD2 seguida de injeção de vacina VZV 42 dias depois. Nível de dose 1: 1x10^6 células/m^2 Nível de dose 2: 1x10^7 células/m^2 Os próximos níveis de dose a serem estudados após o nível de dose 2 são os níveis de dose 7 e 8, onde os indivíduos receberão a vacina VZV seguida por uma única infusão de iC9-GD2-CAR-VZV-CTLs dentro de 48 horas após a vacina VZV: Nível de dose 7: 1 x 10^7 células/m2 Nível de dose 8: 1 x 10^8 células/m^2 Os níveis de dosagem 9-11 receberão quimioterapia linfodepletora com ciclofosfamida e fludarabina antes da administração das células T. Nível de dose 9: 1 x 10^8 células/m^2 Nível de dose 10: 5 x 10^8 células/m^2 Nível de dose 11: 1 x 10^9 células/m^2 Os níveis de dose previamente planejados 3-6 não serão estudados.
Outros nomes:
Os indivíduos receberão uma vacina VZV com infusão de CTL dentro de 48 horas após a vacina.
Outros nomes:
Linfodepleção pré-infusão para níveis de dose 9-11: Os pacientes receberão 3 doses diárias de ciclofosfamida juntamente com fludarabina para induzir linfopenia, terminando pelo menos 24 horas antes da infusão de células T.
A ciclofosfamida será administrada na dose de 500 mg/m^2/dia seguida de Fludarabina 30 mg/m^2/dia.
As infusões devem ser administradas seguindo as recomendações do hospital/farmácia, no entanto, no mínimo, a ciclofosfamida deve ser infundida em 1 hora e a fludarabina deve ser infundida em 30 minutos.
Mesna, hidratação IV e antieméticos serão fornecidos seguindo as diretrizes institucionais locais.
A infusão de células T ocorrerá no dia seguinte ao término da quimioterapia.
Zostavax será administrado duas semanas após a infusão de células T.
Outros nomes:
Linfodepleção pré-infusão para níveis de dose 9-11: Os pacientes receberão 3 doses diárias de ciclofosfamida juntamente com fludarabina para induzir linfopenia, terminando pelo menos 24 horas antes da infusão de células T.
A ciclofosfamida será administrada na dose de 500 mg/m^2/dia seguida de Fludarabina 30 mg/m^2/dia.
As infusões devem ser administradas seguindo as recomendações do hospital/farmácia, no entanto, no mínimo, a ciclofosfamida deve ser infundida em 1 hora e a fludarabina deve ser infundida em 30 minutos.
Mesna, hidratação IV e antieméticos serão fornecidos seguindo as diretrizes institucionais locais.
A infusão de células T ocorrerá no dia seguinte ao término da quimioterapia.
Zostavax será administrado duas semanas após a infusão de células T.
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Número de pacientes com toxicidade limitante da dose
Prazo: 6 semanas
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O objetivo principal é avaliar a segurança e a viabilidade de injeções intravenosas de iC9-GD2-CAR-VZV-CTLs autólogos em combinação com vacinação VZV em pacientes com sarcomas ou neuroblastomas positivos para GD2 avançados.
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6 semanas
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Quantidade de células T no sangue após as infusões
Prazo: 15 anos
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Avaliar os efeitos da vacinação com VZV na expansão in vivo e persistência de células T transgênicas específicas para VZV Avaliar a persistência in vivo de células T infundidas usando imunoensaios e detecção de transgenes |
15 anos
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Número de pacientes com resposta às células T
Prazo: 14 semanas
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Para avaliar os efeitos antitumorais das células T específicas de GD2 infundidas Avaliar o efeito de células supressoras derivadas de mieloides (MDSC) na expansão e persistência de células T infundidas. As avaliações do tamanho do tumor serão realizadas dentro de 4 semanas após o início do tratamento e 6 semanas (antes da vacina) e 12 a 14 semanas após a injeção de iC9-GD2-CAR-VZV-CTL. Todos os pacientes que receberem a primeira infusão serão avaliados quanto à resposta. |
14 semanas
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Lisa L Wang, MD, Baylor College of Medicine
- Investigador principal: Cliona Rooney, PhD, Baylor College of Medicine
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Hattinger CM, Patrizio MP, Magagnoli F, Luppi S, Serra M. An update on emerging drugs in osteosarcoma: towards tailored therapies? Expert Opin Emerg Drugs. 2019 Sep;24(3):153-171. doi: 10.1080/14728214.2019.1654455. Epub 2019 Aug 14.
- Tanaka M, Tashiro H, Omer B, Lapteva N, Ando J, Ngo M, Mehta B, Dotti G, Kinchington PR, Leen AM, Rossig C, Rooney CM. Vaccination Targeting Native Receptors to Enhance the Function and Proliferation of Chimeric Antigen Receptor (CAR)-Modified T Cells. Clin Cancer Res. 2017 Jul 15;23(14):3499-3509. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-16-2138. Epub 2017 Feb 9.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimado)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Infecção pelo Vírus Varicela Zoster
- Neoplasias
- Infecções
- Doenças Virais
- Neoplasias por Tipo Histológico
- Neoplasias Glandulares e Epiteliais
- Infecções por vírus de DNA
- Neoplasias Neuroepiteliais
- Tumores Neuroectodérmicos
- Neoplasias, Células Germinativas e Embrionárias
- Neoplasias, Tecido Nervoso
- Sarcoma
- Neoplasias de Tecidos Conjuntivos e Moles
- Tumores Neuroectodérmicos Primitivos Periféricos
- Tumores Neuroectodérmicos Primitivos
- Infecções Herpesviridae
- Neoplasias, Tecido Ósseo
- Neoplasias do Tecido Conjuntivo
- Neuroblastoma
- Osteossarcoma
- Catapora
- Produtos químicos orgânicos
- Hidrocarbonetos
- Mustarazas de fosforamida
- Compostos de mostarda de nitrogênio
- Compostos de mostarda
- Hidrocarbonetos, halogenados
- Fosforamidas
- Compostos organofosforos
- Produtos biológicos
- Misturas complexas
- Vacinas
- Vacinas virais
- Vacinas de herpesvírus
- Vacina de varicela
- Ciclofosfamida
- fludarabina
- fosfato de fludarabina
- Vacina do herpes zoster
Outros números de identificação do estudo
- H-32335 VEGAS
- P01CA094237 (Concessão/Contrato do NIH dos EUA)
- VEGAS (Outro identificador: CAGT)
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