NAC para prevenir a perda auditiva induzida por cisplatina
Um estudo de determinação de dose de N-acetilcisteína (NAC) para prevenir a perda auditiva induzida por cisplatina em crianças com câncer
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
O estudo é um estudo de determinação da dose de N-acetilcisteína (NAC) para proteger a audição em crianças que recebem cisplatina para o tratamento de seu câncer. A NAC também tem potencial para proteger os rins da toxicidade da cisplatina.
O estudo usa um esquema de escalonamento de dose 3+3 para determinar a dose de NAC necessária para atingir níveis séricos consistentes com proteção auditiva em modelos animais pré-clínicos. Três níveis de dose são predefinidos. Uma vez determinada a dose máxima tolerada, uma coorte de expansão será inscrita para avaliar melhor a tolerabilidade, bem como a variabilidade intrapaciente e interpaciente nos níveis séricos alcançados. Uma opção para se inscrever em um braço separado apenas para avaliações de estudo está disponível para aqueles que não desejam receber NAC. A perda auditiva na coorte será avaliada em toda a coorte em comparação com crianças históricas e não tratadas para avaliar as tendências em direção à eficácia.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 1
Contactos e Locais
Locais de estudo
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California
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Los Angeles, California, Estados Unidos, 90027
- Childrens Hospital Los Angeles
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
- Têm entre 1 e 21 anos de idade (inclusive) no momento do diagnóstico de malignidade subjacente
- Tem um novo diagnóstico de malignidade localizada com um curso de tratamento planejado para incluir pelo menos dois ciclos de cisplatina
- Diagnóstico a ser atribuído pelo atendimento oncológico registrado (pode ser relatado por pessoa designada), o diagnóstico histológico não precisa ser confirmado separadamente
- Os diagnósticos mais comuns, mas não exclusivos, consistem em hepatoblastoma, meduloblastoma, osteossarcoma
- A dose cumulativa total de cisplatina planejada deve ser >200 mg/m2 (ou 6,67 mg/kg equivalente para lactentes que requerem dosagem com base no peso. O fator de conversão usado é 30:1).
- Cisplatina deve ser administrada em <3 dias
- Dose planejada de cisplatina a ser infundida em ≤6 horas por ≤2 dias por ciclo
- Prevê-se que sejam capazes de cumprir a avaliação audiológica no final da terapia (observe que as avaliações auditivas são realizadas de acordo com o atendimento clínico de rotina em crianças recebendo cisplatina e consistem em um audiograma ou resposta auditiva do tronco encefálico e emissões otoacústicas de produto de distorção)
- Pacientes com qualquer condição auditiva são elegíveis para o estudo (desde que possam cumprir os objetivos principais do estudo de avaliar a toxicidade e a dose-resposta)
Critério de exclusão:
- sem risco preexistente de arritmia grave, conforme definido por (a) ritmo sinusal normal no eletrocardiograma e intervalo QT corrigido <500 e (b) sem história prévia de arritmia congênita (p. Wolf-Parkinson-White)
- Função hepática, biliar, cardíaca ou da medula óssea inadequada para quimioterapia de acordo com o regime de tratamento do paciente. Não há restrições específicas de protocolo adicionais para esses marcadores.
- A asma persistente moderada ou grave, conforme definido pelas recomendações mais recentes do Instituto Nacional do Coração, Pulmão e Sangue, inclui exacerbação diária da asma com necessidade de medicação de resgate) ou hospitalização noturna por exacerbação da asma nos 28 dias anteriores
- Doença disseminada (por ex. disseminação lepto-meníngea, metástases tumorais)
- Pontuação de Karnofsky ou Lansky <50%
- Mães grávidas ou amamentando
- Hipersensibilidade documentada ou alergia a infusão anterior de NAC
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Não randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Intervenção N-Acetilcisteína
Este é um estudo de determinação de dose usando um esquema tradicional de escalonamento de dose 3+3. Até 18 indivíduos (3 níveis de dose conforme abaixo) serão inscritos para determinar a dose máxima tolerada (MTD). O MTD é definido de acordo com os critérios 3+3 tradicionais de toxicidade menor ou igual a um limite de dose no nível de dose. Uma vez determinado o MTD, os indivíduos serão distribuídos igualmente nos níveis de dose "seguros" (menores ou iguais ao MTD) para determinar a dose ideal para atingir os níveis de NAC no sangue necessários para a proteção auditiva. Em agosto de 2018: a fase de escalonamento de dose foi concluída e o nível de dose três foi selecionado para expansão em 9 indivíduos. |
O NAC será administrado por via intravenosa durante ~ 60 minutos, começando 4 horas após a conclusão da quimioterapia com cisplatina. Três níveis de dose foram pré-determinados: Nível de Dose 1: 225 mg/kg Nível de Dose 2: 300 mg/kg Nível de Dose 3: 450 mg/kg Caso o Nível de Dose 3 exceda o MTD, o estudo examinará os níveis sanguíneos de NAC e, se estiver abaixo do nível sanguíneo alvo necessário para proteção auditiva, o estudo "diminuirá" o Nível de Dose 3 para um Nível de Dose intermediário 2,5 e testará uma dose de 375 mg/kg. A partir de agosto de 2018: escalonamento de dose concluído com MTD não atingido. Nível de dose 3 (450mg/kg) selecionado para expansão com NAC.
Outros nomes:
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Sem intervenção: Apenas observação
Os indivíduos que não são elegíveis para receber o medicamento do estudo NAC terão a opção de se inscrever apenas para avaliações do estudo, incluindo testes laboratoriais e avaliações auditivas idênticas ao braço de intervenção experimental.
Esta é uma "coorte de conveniência" para a qual prevemos que até 36 crianças serão inscritas ao longo do estudo.
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Nível sérico alvo NAC
Prazo: Em média até 4 semanas a partir do diagnóstico
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Após a primeira dose de cisplatina, NAC será administrado conforme descrito abaixo.
Um nível de NAC será medido imediatamente após esta primeira dose de NAC para determinar se o nível de sangue (soro) atinge o limite necessário para proteção auditiva.
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Em média até 4 semanas a partir do diagnóstico
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Eventos adversos durante a infusão de NAC
Prazo: Até aproximadamente 40 semanas a partir do início da quimioterapia (dependente do esquema)
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Os indivíduos serão monitorados durante e após cada infusão de NAC para determinar o quão bem eles toleram a droga.
As reações "anafilactóides" relacionadas à taxa de infusão e de resolução espontânea são as toxicidades relatadas mais comuns e serão monitoradas de perto.
A maioria dos indivíduos receberá 3 ciclos de cisplatina e NAC, normalmente nas primeiras 15 semanas após o início da quimioterapia.
Os indivíduos que continuarem a receber cisplatina e NAC para ciclos adicionais continuarão a ser monitorados.
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Até aproximadamente 40 semanas a partir do início da quimioterapia (dependente do esquema)
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Nível NAC
Prazo: -6,0, 0,5 e 4 horas desde o início da primeira dose de NAC (intervenção)
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Um nível sérico de NAC será medido em torno da primeira dose de NAC em 4 vezes:
Para aqueles no braço sem intervenção, os níveis séricos de NAC serão medidos nos horários correspondentes determinados pelo início da infusão de cisplatina. |
-6,0, 0,5 e 4 horas desde o início da primeira dose de NAC (intervenção)
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Avaliação auditiva
Prazo: Até aproximadamente 40 semanas a partir do início da quimioterapia
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As avaliações auditivas realizadas rotineiramente serão analisadas no final da terapia em comparação com uma coorte histórica, não tratada e com a linha de base do paciente (se disponível) para avaliar qualquer tendência em direção a um efeito protetor do NAC.
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Até aproximadamente 40 semanas a partir do início da quimioterapia
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Toxicidade Renal
Prazo: Até aproximadamente 40 semanas a partir do início da quimioterapia
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Informações sobre toxicidade renal devido à cisplatina serão coletadas no final da terapia e comparadas com taxas históricas e pacientes não tratados para avaliar um potencial efeito protetor da NAC
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Até aproximadamente 40 semanas a partir do início da quimioterapia
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Resposta do tumor ao tratamento
Prazo: Em média até 15 semanas desde o início da quimioterapia (dependente do esquema)
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Indicadores precoces de resposta do tumor à quimioterapia à base de cisplatina (p.
necrose percentual em tumores ressecados, taxas de remissão precoce, etc) serão avaliados informalmente em comparação com dados históricos para qualquer evidência de que NAC diminui a eficácia da quimioterapia
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Em média até 15 semanas desde o início da quimioterapia (dependente do esquema)
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Efeito do genótipo na perda auditiva e proteção auditiva
Prazo: Em média até 15 semanas desde o início da quimioterapia
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Suabes de saliva/bochecha serão coletados uma vez para análise de genótipo para examinar a influência dos polimorfismos da glutationa na perda auditiva induzida por cisplatina e na proteção auditiva NAC
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Em média até 15 semanas desde o início da quimioterapia
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Nível sérico de glutationa
Prazo: -6,0, 0,5 e 4 horas desde o início da primeira dose de NAC (intervenção)
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Os níveis séricos de glutationa serão medidos nos tempos correspondentes aos níveis de NAC em torno da primeira dose de NAC em 4 vezes:
Para aqueles no braço sem intervenção, os níveis séricos serão medidos novamente nos horários correspondentes conforme determinado pelo início da infusão de cisplatina. |
-6,0, 0,5 e 4 horas desde o início da primeira dose de NAC (intervenção)
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimativa)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
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Outros números de identificação do estudo
- CCI-14-00270
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