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NAC zur Vorbeugung von Cisplatin-induziertem Hörverlust

14. April 2023 aktualisiert von: Etan Orgel, Children's Hospital Los Angeles

Eine Dosisfindungsstudie von N-Acetylcystein (NAC) zur Vorbeugung von Cisplatin-induziertem Hörverlust bei krebskranken Kindern

Cisplatin ist ein wichtiges Chemotherapeutikum zur Behandlung mehrerer Krebsarten im Kindesalter, verursacht jedoch dauerhaften Hörverlust. In dieser Studie wird das Medikament N-Acetylcystein (NAC) untersucht, um die zum Schutz des Gehörs erforderliche Dosis und die Verträglichkeit von NAC in Kombination mit einer Chemotherapie zu bestimmen.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Die Studie ist eine Dosisfindungsstudie mit N-Acetylcystein (NAC) zum Schutz des Gehörs bei Kindern, die Cisplatin zur Behandlung ihrer Krebserkrankung erhalten. NAC hat auch das Potenzial, die Nieren vor Cisplatin-Toxizität zu schützen.

Die Studie verwendet ein 3+3-Dosiseskalationsschema, um die Dosis von NAC zu bestimmen, die erforderlich ist, um Serumspiegel zu erreichen, die mit einem Gehörschutz in vorklinischen Tiermodellen übereinstimmen. Drei Dosisstufen sind vordefiniert. Sobald die maximal tolerierte Dosis bestimmt ist, wird eine Erweiterungskohorte aufgenommen, um die Verträglichkeit sowie die intra- und interindividuelle Variabilität der erreichten Serumspiegel weiter zu evaluieren. Für diejenigen, die kein NAC erhalten möchten, besteht die Möglichkeit, sich nur für Studienbewertungen in einen separaten Arm einzuschreiben. Der Hörverlust in der Kohorte wird in der gesamten Kohorte im Vergleich zu früheren und nicht behandelten Kindern bewertet, um Trends in Richtung Wirksamkeit zu bewerten.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

52

Phase

  • Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Vereinigte Staaten
    • California
      • Los Angeles, California, Vereinigte Staaten, 90027
        • Childrens Hospital Los Angeles

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

1 Jahr bis 21 Jahre (Kind, Erwachsene)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • zum Zeitpunkt der Diagnose der zugrunde liegenden Malignität zwischen 1 und 21 Jahren (einschließlich) alt sind
  • Haben Sie eine neue Diagnose einer lokalisierten Malignität mit einem geplanten Behandlungsverlauf, der mindestens zwei Cisplatin-Zyklen umfasst
  • Diagnose wird vom zuständigen onkologischen Facharzt gestellt (kann über Beauftragten gemeldet werden), histologische Diagnose muss nicht separat bestätigt werden
  • Die häufigsten, aber nicht ausschließlichen Diagnosen sind Hepatoblastom, Medulloblastom, Osteosarkom
  • Die kumulative Gesamtdosis des geplanten Cisplatin muss > 200 mg/m2 (oder 6,67 mg/kg Äquivalent für Säuglinge, die eine gewichtsbasierte Dosierung benötigen) betragen. Der verwendete Umrechnungsfaktor ist 30:1).
  • Cisplatin muss innerhalb von <3 Tagen abgegeben werden
  • Geplante Cisplatin-Dosis zur Infusion über ≤ 6 Stunden für ≤ 2 Tage pro Zyklus
  • Es wird erwartet, dass sie in der Lage sind, die audiologische Beurteilung am Ende der Therapie einzuhalten (beachten Sie, dass Hörbeurteilungen im Rahmen der klinischen Routinebehandlung bei Kindern, die Cisplatin erhalten, durchgeführt werden und aus einem Audiogramm oder einer auditiven Hirnstammreaktion und otoakustischen Emissionen des Verzerrungsprodukts bestehen).
  • Patienten mit jedem Hörstatus sind für die Studie geeignet (solange sie die primären Studienziele der Bewertung von Toxizität und Dosis-Wirkung erfüllen können).

Ausschlusskriterien:

  • kein vorbestehendes Risiko einer schweren Arrhythmie, definiert durch (a) normalen Sinusrhythmus im Elektrokardiogramm und korrigiertes QT-Intervall < 500 und (b) keine Vorgeschichte angeborener Arrhythmie (z. Wolf-Parkinson-Weiß)
  • Leber-, Gallen-, Herz- oder Knochenmarkfunktion unzureichend für eine Chemotherapie gemäß dem Behandlungsschema des Patienten. Für diese Marker gibt es keine zusätzlichen protokollspezifischen Einschränkungen.
  • Moderates oder schweres persistierendes Asthma gemäß den neuesten Empfehlungen des National Heart Lung and Blood Institute umfasst eine tägliche Asthmaexazerbation mit Bedarf an Notfallmedikamenten) oder einen Krankenhausaufenthalt über Nacht wegen Asthmaexazerbation innerhalb der letzten 28 Tage
  • Disseminierte Krankheit (z. leptomeningeale Ausbreitung, Tumormetastasen)
  • Karnofsky- oder Lansky-Score <50 %
  • Schwangere oder stillende Mütter
  • Dokumentierte Überempfindlichkeit oder Allergie gegen vorherige NAC-Infusion

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: Nicht randomisiert
  • Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: N-Acetylcystein-Intervention

Dies ist eine Dosisfindungsstudie unter Verwendung eines traditionellen 3+3-Dosiseskalationsschemas. Bis zu 18 Probanden (3 Dosierungen wie unten angegeben) werden aufgenommen, um die maximal tolerierte Dosis (MTD) zu bestimmen. Die MTD wird gemäß den traditionellen 3+3-Kriterien von weniger als oder gleich einer dosisbegrenzenden Toxizität auf der Dosisebene definiert. Sobald die MTD bestimmt ist, werden die Probanden gleichmäßig auf die „sicheren“ Dosisniveaus (weniger als oder gleich der MTD) verteilt, um die optimale Dosis zu bestimmen, um die für den Gehörschutz erforderlichen NAC-Werte im Blut zu erreichen.

Stand August 2018: Die Dosiseskalationsphase wurde abgeschlossen und bei 9 Probanden wurde die Dosisstufe 3 zur Erweiterung ausgewählt.
Arzneimittel: N-Acetylcystein

NAC wird intravenös über ~60 Minuten verabreicht, beginnend 4 Stunden nach Abschluss der Cisplatin-Chemotherapie.

Drei Dosierungsstufen wurden vorbestimmt:

Dosisstufe 1: 225 mg/kg Dosisstufe 2: 300 mg/kg Dosisstufe 3: 450 mg/kg

Sollte die Dosisstufe 3 die MTD überschreiten, wird die Studie die Blutspiegel von NAC untersuchen, und wenn sie unter dem für den Gehörschutz erforderlichen Zielblutspiegel liegen, wird die Studie von Dosisstufe 3 auf eine Zwischendosisstufe 2,5 "deeskalieren" und eine Dosis testen von 375 mg/kg.

Ab August 2018: Dosiseskalation abgeschlossen mit MTD nicht erreicht. Dosisstufe 3 (450 mg/kg) für die Erweiterung mit NAC ausgewählt.

Andere Namen:
  • Acetadot
  • N-Acteylcystein
  • Acteylcystein injizierbar
Kein Eingriff: Nur Beobachtung
Probanden, die für die Verabreichung des Studienmedikaments NAC nicht in Frage kommen, haben die Möglichkeit, sich nur für Studienbewertungen anzumelden, einschließlich Labortests und Hörbewertungen, die mit dem experimentellen Interventionsarm identisch sind. Dies ist eine „Gefälligkeitskohorte“, für die wir im Laufe der Studie voraussichtlich bis zu 36 Kinder einschreiben werden.

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Zielserumspiegel NAC
Zeitfenster: Im Durchschnitt bis zu 4 Wochen nach der Diagnose
Nach der ersten Cisplatin-Dosis wird NAC wie unten beschrieben verabreicht. Unmittelbar nach dieser ersten NAC-Dosis wird dann ein NAC-Spiegel gemessen, um festzustellen, ob der Blut-(Serum-)Spiegel die für einen Gehörschutz erforderliche Schwelle erreicht.
Im Durchschnitt bis zu 4 Wochen nach der Diagnose

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Nebenwirkungen während der Infusion von NAC
Zeitfenster: Bis zu etwa 40 Wochen nach Beginn der Chemotherapie (regimenabhängig)
Die Probanden werden während und nach jeder NAC-Infusion überwacht, um festzustellen, wie gut sie das Medikament vertragen. Infusionsgeschwindigkeitsbedingte und spontan abklingende „anaphylaktoide“ Reaktionen sind die am häufigsten berichteten Toxizitäten und werden engmaschig überwacht. Die meisten Probanden erhalten 3 Zyklen Cisplatin und NAC, typischerweise innerhalb der ersten 15 Wochen nach Beginn der Chemotherapie. Patienten, die weiterhin Cisplatin und NAC für zusätzliche Zyklen erhalten, werden weiterhin überwacht.
Bis zu etwa 40 Wochen nach Beginn der Chemotherapie (regimenabhängig)
NAC-Level
Zeitfenster: -6,0, 0,5 und 4 Stunden nach Beginn der ersten NAC-Dosis (Intervention)

Ein NAC-Serumspiegel wird um die erste NAC-Dosis herum 4 Mal gemessen:

  1. Prä-Cisplatin (Grundlinie)
  2. nach Cisplatin/vor NAC
  3. unmittelbar nach NAC (primäres Ziel)
  4. vier Stunden nach NAC verzögert

Bei Patienten im Nicht-Interventionsarm werden die NAC-Serumspiegel zu entsprechenden Zeiten gemessen, die durch den Beginn der Cisplatin-Infusion bestimmt werden.
-6,0, 0,5 und 4 Stunden nach Beginn der ersten NAC-Dosis (Intervention)
Hörbeurteilung
Zeitfenster: Bis etwa 40 Wochen nach Beginn der Chemotherapie
Routinemäßig durchgeführte Höruntersuchungen werden am Ende der Therapie im Vergleich zu einer historischen Kohorte, nicht behandelt, und zum Ausgangswert des Patienten (falls verfügbar) analysiert, um einen Trend zu einer schützenden Wirkung von NAC zu bewerten.
Bis etwa 40 Wochen nach Beginn der Chemotherapie
Nierentoxizität
Zeitfenster: Bis etwa 40 Wochen nach Beginn der Chemotherapie
Informationen zur Nierentoxizität aufgrund von Cisplatin werden am Ende der Therapie gesammelt und mit historischen Raten und nicht behandelten Patienten verglichen, um eine potenzielle Schutzwirkung von NAC zu bewerten
Bis etwa 40 Wochen nach Beginn der Chemotherapie
Ansprechen des Tumors auf die Behandlung
Zeitfenster: Im Durchschnitt bis zu 15 Wochen nach Beginn der Chemotherapie (abhängig vom Behandlungsschema)
Frühindikatoren für das Ansprechen des Tumors auf eine Cisplatin-basierte Chemotherapie (z. prozentuale Nekrose in resezierten Tumoren, frühe Remissionsraten usw.) werden informell im Vergleich zu historischen Daten bewertet, um Anzeichen dafür zu finden, dass NAC die Wirksamkeit der Chemotherapie verringert
Im Durchschnitt bis zu 15 Wochen nach Beginn der Chemotherapie (abhängig vom Behandlungsschema)
Einfluss des Genotyps auf Hörverlust und Gehörschutz
Zeitfenster: Im Durchschnitt bis zu 15 Wochen nach Beginn der Chemotherapie
Speichel-/Wangenabstriche werden einmalig zur Genotypanalyse entnommen, um den Einfluss von Glutathion-Polymorphismen auf Cisplatin-induzierten Hörverlust und NAC-Gehörschutz zu untersuchen
Im Durchschnitt bis zu 15 Wochen nach Beginn der Chemotherapie
Glutathion-Serumspiegel
Zeitfenster: -6,0, 0,5 und 4 Stunden nach Beginn der ersten NAC-Dosis (Intervention)

Glutathion-Serumspiegel werden zu Zeiten gemessen, die den NAC-Spiegeln um die erste Dosis von NAC herum 4 Mal entsprechen:

  1. Prä-Cisplatin (Grundlinie)
  2. nach Cisplatin/vor NAC
  3. unmittelbar nach NAC (primäres Ziel)
  4. vier Stunden nach NAC verzögert

Bei Patienten im Nicht-Interventionsarm werden die Serumspiegel erneut zu den entsprechenden Zeitpunkten gemessen, die durch den Beginn der Cisplatin-Infusion bestimmt werden.
-6,0, 0,5 und 4 Stunden nach Beginn der ersten NAC-Dosis (Intervention)

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Children's Hospital Los Angeles

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

1. März 2016

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

1. September 2020

Studienabschluss (Tatsächlich)

1. August 2021

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

13. März 2014

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

21. März 2014

Zuerst gepostet (Schätzen)

24. März 2014

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

18. April 2023

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

14. April 2023

Zuletzt verifiziert

1. April 2023

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • CCI-14-00270

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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