Pancreatite induzida por tiopurina em pacientes com DII
A azatioprina (AZA) e seu metabólito 6-mercaptopurina (6-MP) foram desenvolvidos há mais de 50 anos por Gertrude Elion e George Hitchings e foram inicialmente usados clinicamente no tratamento de leucemia infantil e transplante de órgãos.
O primeiro relato de caso do uso de 6-MP na doença inflamatória intestinal (DII) data de 1962 e, desde então, o uso de tiopurinas tem sido bem estabelecido no tratamento da DII moderada a grave.
As tiopurinas oferecem uma opção de tratamento barata e eficaz para a manutenção da remissão da DII em comparação com agentes biológicos que podem ser 30 vezes mais caros.
Embora 50-60% dos pacientes com DII respondam às tiopurinas, uma proporção significativa de pacientes não as tolera devido a vários efeitos adversos. Os efeitos adversos das tiopurinas podem ser relacionados à dose, relacionados ao paciente ou idiossincráticos.
Os efeitos imunossupressores das tiopurinas também aumentam as taxas de infecções oportunistas.
As tiopurinas também estão associadas a uma taxa mais alta de malignidades, particularmente um linfoma maligno do tipo Burkitt, relacionado à infecção pelo vírus Epstein-Barr. Outros efeitos adversos da tiopurina estão relacionados ao fenômeno alérgico.
Um efeito adverso idiossincrático do uso de tiopurina é a pancreatite aguda (PA).
Inflamação aguda do pâncreas definida pelos critérios INSPPIRE:
exigindo 2 de:
- Dor abdominal compatível com PA
- Amilase e/ou lipase sérica ≥ 3 vezes os limites superiores do normal
- Achados de imagem da PA
A PA induzida por drogas é o diagnóstico assumido quando nenhuma outra causa de PA pode ser encontrada, o paciente está tomando um medicamento conhecido por estar associado à PA e os sintomas desaparecem após a descontinuação do medicamento. Se a pancreatite ocorrer novamente na reexposição, a droga é definitivamente considerada a causa.
Embora as drogas sejam consideradas uma causa rara de PA e a maioria dos casos seja leve e autolimitada, há um risco 8 vezes maior de PA em pacientes com DII tratados com AZA. A PA induzida por tiopurina é geralmente detectada dentro de 4 semanas após o início do tratamento.
No entanto, no caso de PA induzida por tiopurina, não houve uma compreensão clara do mecanismo.
A PA induzida por tiopurina é geralmente considerada uma indicação para interromper a terapia com tiopurina, devido ao risco presumido de recorrência de PA na reintrodução.
Existem vários relatos de casos e evidências anedóticas de que a reintrodução de tiopurinas após uma suposta PA associada a tiopurina pode ser bem tolerada.
Os investigadores levantam a hipótese de que AZA e/ou 6-MP podem ser reintroduzidos com segurança no tratamento de pacientes com DII após pancreatite induzida por tiopurina.
Se no passado os pacientes foram tratados com AZA, agora serão iniciados com 6-MP, e se no passado foram tratados com 6-MP, serão iniciados com AZA.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
O protocolo de pesquisa se estende por até 3,5 meses, durante os quais o participante comparecerá a 5 consultas clínicas no Centro Médico Shaare Zedek: consulta de triagem, semana 0, semana 4, semana 8 e semana 12.
Durante a visita de triagem, todos os pacientes identificados que atendem aos critérios de exclusão e inclusão e que concordam em participar do estudo terão seus prontuários revisados quanto a evidências clínicas ou bioquímicas anteriores de pancreatite, tanto relacionadas quanto não relacionadas ao uso de tiopurina.
Os pacientes serão submetidos a um exame físico, exames de sangue basais, incluindo medição de lipase e/ou amilase, bioquímica hepática e perfil lipídico em jejum. Se ainda não foi testado, a atividade TPMT do paciente será testada. Os participantes também farão uma ultrassonografia abdominal basal para confirmar a anatomia normal e a ausência de colelitíase. Na semana 0, se não houver sugestões clínicas, bioquímicas ou ultrassonográficas de pancreatite, o participante iniciará uma tiopurina alternativa ao que foi usado no passado. Ou seja, se no passado foram tratados com AZA, agora serão iniciados com 6-MP, e se no passado foram tratados com 6MP, serão iniciados com AZA. Os medicamentos serão iniciados na dose padrão (ou seja, AZA 2,5mg/kg/dia, 6MP 1,5mg/kg/dia). Dependendo da situação específica, e assumindo que todas as informações relevantes estão disponíveis, a visita de triagem pode ser mesclada com a visita da semana 0.
Nas semanas 1, 2, 3 e 6 serão realizados exames de sangue (hemograma completo e bioquímica hepática) em uma clínica local, e o investigador entrará em contato telefônico com o participante para discutir os resultados e discutir se há algum efeito adverso efeitos da medicação.
Nas semanas 4, 8 e 12, o participante comparecerá à clínica com o investigador para um histórico médico, exame clínico e revisão de exames de sangue (hemograma e enzimas hepáticas).
No caso de qualquer novo início de dor abdominal superior ou êmese, os pacientes serão instruídos a se apresentar ao centro médico mais próximo para exames de sangue (incluindo amilase sérica e/ou lipase) e um ultrassom, se clinicamente indicado, para entrar em contato com o investigador e para considerar a suspensão da tiopurina.
Ao final do período de 3 meses, se os pacientes não apresentarem sinais de pancreatite, eles retornarão ao monitoramento regular da terapia com tiopurina de acordo com o gastroenterologista responsável.
Tipo de estudo
Estágio
- Fase 4
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Jerusalem, Israel, 91031
- Shaare Zedek
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Pacientes com diagnóstico de DII, tratados anteriormente com tiopurinas e que interromperam o tratamento devido a suspeita de pancreatite induzida por tiopurina
- Capacidade de consentir e participar do estudo e seguir os procedimentos do estudo
- Idade 5-60 anos
Critério de exclusão:
- Pancreatite grave anterior requerendo internação hospitalar prolongada ou envolvimento em terapia intensiva, ou critérios de Ranson ≥ 3
- Não há necessidade clínica de reintroduzir uma tiopurina para o tratamento da DII no momento do estudo (por exemplo, estável em outro medicamento, ou fenótipo leve da doença), com base na avaliação clínica do tratamento gastroenterologista
- Diagnóstico de síndrome de pancreatite recorrente
- Diabetes mellitus ou qualquer outra neuropatia que possa atenuar a apresentação clínica da pancreatite
- Alergia ou intolerância conhecida ou suspeita às tiopurinas, além de pancreatite prévia
- Qualquer outra condição laboratorial ou clínica que o investigador considere clinicamente significativa e que possa afetar o resultado do estudo ou a segurança do paciente.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Rótulo aberto
10 pacientes diagnosticados com DII, tratados anteriormente com tiopurinas e cessaram o tratamento por suspeita de pancreatite induzida por tiopurina. Os pacientes serão iniciados com uma tiopurina alternativa àquela usada inicialmente. Os medicamentos serão iniciados na dose padrão (ou seja, Azatioprina 2,5mg/kg/dia, 6-MP 1,5mg/kg/dia). |
Os pacientes iniciarão uma tiopurina alternativa àquela usada inicialmente, de acordo com o esquema de dosagem padrão usado por seu clínico de DII. Por exemplo, se a pancreatite inicial relacionada à tiopurina ocorreu durante o uso de azatioprina, o paciente será reiniciado em 6-MP e vice-versa.
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Prazo |
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Número de participantes demonstrando evidências bioquímicas ou clínicas de pancreatite
Prazo: Período de 3 meses após a intervenção
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Período de 3 meses após a intervenção
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Prazo |
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Número de participantes com eventos adversos ou hospitalização como resultado da intervenção
Prazo: Período de 3 meses após a intervenção
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Período de 3 meses após a intervenção
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Oren Ledder, MD, Shaare Zedek
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimativa)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
- colite ulcerosa (CU)
- doença inflamatória intestinal (DII)
- artrite reumatoide (AR)
- Azatioprina (AZA)
- 6-mercaptopurina (6-MP)
- Tiopurina-S-metiltransferase (TPMT)
- Xantina oxidase (XO)
- 6-tioguanina (6-TGN)
- 6-metil-mercaptopurina (6-MMP)
- pancreatite aguda (PA)
- inosina trifosfato pirofosfohidrolase (ITPA)
- lúpus eritematoso sistêmico (LES)
- Doença de Crohn (DC)
Termos MeSH relevantes adicionais
- Doenças do aparelho digestivo
- Doenças Gastrointestinais
- Gastroenterite
- Doenças pancreáticas
- Doenças Inflamatórias Intestinais
- Doenças Intestinais
- Pancreatite
- Efeitos Fisiológicos das Drogas
- Mecanismos Moleculares de Ação Farmacológica
- Inibidores da Síntese de Ácido Nucleico
- Inibidores Enzimáticos
- Agentes Antirreumáticos
- Antimetabólitos, Antineoplásicos
- Antimetabólitos
- Agentes Antineoplásicos
- Agentes imunossupressores
- Fatores imunológicos
- Mercaptopurina
- Azatioprina
Outros números de identificação do estudo
- Thiopurine_Pancreatitis
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