Pancreatitis inducida por tiopurina en pacientes con EII
La azatioprina (AZA) y su metabolito 6-mercaptopurina (6-MP) fueron desarrollados hace más de 50 años por Gertrude Elion y George Hitchings y se utilizaron inicialmente clínicamente en el tratamiento de la leucemia infantil y el trasplante de órganos.
El primer informe de caso del uso de 6-MP en la enfermedad inflamatoria intestinal (EII) data de 1962 y, desde entonces, el uso de tiopurinas ha quedado bien establecido en el tratamiento de la EII de moderada a grave.
Las tiopurinas ofrecen una opción de tratamiento económica y eficaz para el mantenimiento de la remisión de la EII en comparación con los agentes biológicos, que pueden ser 30 veces más caros.
Aunque el 50-60% de los pacientes con EII responden a las tiopurinas, una proporción significativa de pacientes no las tolerará debido a diversos efectos adversos. Los efectos adversos de las tiopurinas pueden estar relacionados con la dosis, el paciente o la idiosincrasia.
Los efectos inmunosupresores de las tiopurinas también aumentan las tasas de infecciones oportunistas.
Las tiopurinas también se asocian con una mayor tasa de neoplasias malignas, en particular un linfoma tipo Burkitt maligno, relacionado con la infección por el virus de Epstein-Barr. Otros efectos adversos de la tiopurina se relacionan con el fenómeno alérgico.
Un efecto adverso idiosincrásico del uso de tiopurinas es la pancreatitis aguda (PA).
Inflamación aguda del páncreas definida por los criterios INSPPIRE:
requiere 2 de:
- Dolor abdominal compatible con PA
- Amilasa sérica y/o lipasa ≥ 3 veces los límites superiores de lo normal
- Hallazgos por imagen de PA
La PA inducida por fármacos es el diagnóstico asumido cuando no se puede encontrar otra causa de PA, el paciente está tomando un fármaco que se sabe que está asociado con la PA y los síntomas se resuelven después de suspender el fármaco. Si la pancreatitis vuelve a ocurrir con la reexposición, definitivamente se considera que la causa es el fármaco.
Si bien los medicamentos se consideran una causa rara de PA y la mayoría de los casos son leves y autolimitados, existe un riesgo 8 veces mayor de PA en pacientes con EII tratados con AZA. La PA inducida por tiopurina generalmente se detecta dentro de las 4 semanas posteriores al inicio del tratamiento.
Sin embargo, en el caso de la AP inducida por tiopurina, no ha habido una comprensión clara del mecanismo.
La PA inducida por tiopurina generalmente se considera una indicación para suspender la terapia con tiopurina, debido al riesgo asumido de recurrencia de la PA en la reintroducción.
Existen varios informes de casos y evidencia anecdótica de que la reintroducción de tiopurinas después de un supuesto PA asociado con tiopurinas puede tolerarse bien.
Los investigadores plantean la hipótesis de que AZA y/o 6-MP pueden reintroducirse de forma segura en el tratamiento de pacientes con EII después de pancreatitis inducida por tiopurina.
Si en el pasado los pacientes fueron tratados con AZA, ahora comenzarán con 6-MP, y si en el pasado fueron tratados con 6-MP, comenzarán con AZA.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
El protocolo de investigación se extiende por hasta 3,5 meses, durante los cuales el participante asistirá a 5 visitas clínicas en el Centro Médico Shaare Zedek: visita de detección, semana 0, semana 4, semana 8 y semana 12.
Durante la visita de selección, se revisarán los registros médicos de todos los pacientes identificados que cumplan con los criterios de exclusión e inclusión y que acepten participar en el estudio en busca de evidencia clínica o bioquímica previa de pancreatitis, tanto relacionada como no relacionada con el uso de tiopurina.
Los pacientes se someterán a un examen físico, análisis de sangre de referencia, incluida la medición de la lipasa y/o amilasa, bioquímica hepática y perfil de lípidos en ayunas. Si aún no se ha probado, se probará la actividad de TPMT del paciente. A los participantes también se les realizará una ecografía abdominal inicial para confirmar la anatomía normal y la ausencia de colelitiasis. En la semana 0, si no hay sugerencias clínicas, bioquímicas o ecográficas de pancreatitis, se comenzará a administrar al participante una tiopurina alternativa a la que se usó en el pasado. Es decir, si en el pasado se trataron con AZA, ahora se iniciarán en 6-MP, y si en el pasado se trataron con 6MP, se iniciarán en AZA. Los medicamentos se iniciarán con la dosis estándar (es decir, AZA 2,5 mg/kg/día, 6MP 1,5 mg/kg/día). Dependiendo de la situación específica, y suponiendo que toda la información relevante esté disponible, la visita de selección puede combinarse con la visita de la semana 0.
En las semanas 1, 2, 3 y 6 se realizarán análisis de sangre (hemograma completo y bioquímica hepática) en una clínica local, y el investigador estará en contacto telefónico con el participante para analizar los resultados y analizar si hay efectos adversos. efectos de la medicación.
En las semanas 4, 8 y 12 el participante asistirá a la clínica con el investigador para una historia clínica, examen clínico y revisión de análisis de sangre (hemograma y enzimas hepáticas).
En el caso de cualquier aparición nueva de dolor abdominal superior o emesis, se indicará a los pacientes que se presenten en el centro médico más cercano para realizarse análisis de sangre (incluida la amilasa y/o lipasa séricas) y una ecografía, si está clínicamente indicado, para comunicarse con el investigador y considerar el cese de la tiopurina.
Al final del período de 3 meses, si los pacientes no muestran signos de pancreatitis, volverán al control regular de la terapia con tiopurina según lo indique su gastroenterólogo tratante.
Tipo de estudio
Fase
- Fase 4
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Jerusalem, Israel, 91031
- Shaare Zedek
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Pacientes diagnosticados de EII, tratados previamente con tiopurinas y que abandonaron el tratamiento por sospecha de pancreatitis inducida por tiopurinas
- Capacidad para dar su consentimiento y participar en el estudio y seguir los procedimientos del estudio
- Edad 5-60 años
Criterio de exclusión:
- Pancreatitis severa previa que requirió ingreso hospitalario prolongado o compromiso de cuidados intensivos, o criterios de Ranson ≥ 3
- No hay necesidad clínica de reintroducir una tiopurina para el tratamiento de la EII en el momento del estudio (p. estable con otro medicamento, o fenotipo leve de la enfermedad), según la evaluación clínica del gastroenterólogo tratante
- Diagnóstico del síndrome de pancreatitis recurrente
- Diabetes mellitus o cualquier otra neuropatía que pueda amortiguar la presentación clínica de pancreatitis.
- Alergia o intolerancia conocida o sospechada a las tiopurinas, además de pancreatitis previa
- Cualquier otra condición clínica o de laboratorio que el investigador considere clínicamente significativa que pueda afectar el resultado del estudio o la seguridad del paciente.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Abierto
10 pacientes diagnosticados de EII, tratados previamente con tiopurinas y que abandonaron el tratamiento por sospecha de pancreatitis inducida por tiopurinas. Los pacientes comenzarán con una tiopurina alternativa a la utilizada inicialmente. Los medicamentos se iniciarán con la dosis estándar (es decir, azatioprina 2,5 mg/kg/día, 6-MP 1,5 mg/kg/día). |
Los pacientes comenzarán con una tiopurina alternativa a la utilizada inicialmente, de acuerdo con el programa de dosificación estándar utilizado por su médico de EII. Por ejemplo, si la pancreatitis inicial relacionada con la tiopurina ocurrió mientras tomaba azatioprina, el paciente volverá a recibir 6-MP y viceversa.
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Periodo de tiempo |
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Número de participantes que demostraron evidencia bioquímica o clínica de pancreatitis
Periodo de tiempo: Período de 3 meses después de la intervención
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Período de 3 meses después de la intervención
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Periodo de tiempo |
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Número de participantes con eventos adversos u hospitalización experimentados como resultado de la intervención
Periodo de tiempo: Período de 3 meses después de la intervención
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Período de 3 meses después de la intervención
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Oren Ledder, MD, Shaare Zedek
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Estimar)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
- colitis ulcerosa (CU)
- enfermedad inflamatoria intestinal (EII)
- artritis reumatoide (AR)
- Azatioprina (AZA)
- 6-mercaptopurina (6-MP)
- Tiopurina-S-metiltransferasa (TPMT)
- Xantina oxidasa (XO)
- 6-tioguanina (6-TGN)
- 6-metil-mercaptopurina (6-MMP)
- pancreatitis aguda (PA)
- inosina trifosfato pirofosfohidrolasa (ITPA)
- lupus eritematoso sistémico (LES)
- Enfermedad de Crohn (EC)
Términos MeSH relevantes adicionales
- Enfermedades del Sistema Digestivo
- Enfermedades Gastrointestinales
- Gastroenteritis
- Enfermedades pancreáticas
- Enfermedades inflamatorias del intestino
- Enfermedades intestinales
- Pancreatitis
- Efectos fisiológicos de las drogas
- Mecanismos moleculares de acción farmacológica
- Inhibidores de la síntesis de ácidos nucleicos
- Inhibidores de enzimas
- Agentes antirreumáticos
- Antimetabolitos, Antineoplásicos
- Antimetabolitos
- Agentes antineoplásicos
- Agentes inmunosupresores
- Factores inmunológicos
- Mercaptopurina
- Azatioprina
Otros números de identificación del estudio
- Thiopurine_Pancreatitis
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