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Estudo de Fase I/II de SRP-4053 em Pacientes com DMD

14 de outubro de 2020 atualizado por: Sarepta Therapeutics, Inc.

Um estudo de 2 partes, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, titulação de dose, segurança, tolerabilidade e farmacocinética (parte 1) seguido por uma avaliação de segurança e eficácia de rótulo aberto (parte 2) de SRP-4053 em pacientes Com distrofia muscular de Duchenne passível de pular o exon 53

Este é o primeiro estudo em duas partes, de dose múltipla, em humanos, para avaliar a segurança, tolerabilidade, eficácia e farmacocinética do SRP-4053 em pacientes com distrofia muscular de Duchenne (DMD) com deleções passíveis de salto do exon 53.

Visão geral do estudo

Status

Concluído

Condições

Intervenção / Tratamento

Descrição detalhada

Parte 1: Titulação de dose randomizada e controlada por placebo para avaliar segurança, tolerabilidade e farmacocinética de 4 níveis de dose de SRP-4053 em pacientes com DMD genotipicamente confirmados com deleções passíveis de salto do exon 53.

Parte 2: Avaliação aberta de SRP-4053 em pacientes da Parte 1, juntamente com pacientes com DMD recém-inscritos com deleções passíveis de salto do exon 53 e um grupo não tratado de pacientes com DMD com deleções não passíveis de salto do exon 53.

A segurança, incluindo monitoramento de eventos adversos e avaliações laboratoriais de rotina, será seguida continuamente para todos os pacientes.

A eficácia clínica, incluindo testes funcionais, como o teste de caminhada de seis minutos (6MWT), será avaliada em visitas de estudo agendadas regularmente. Os pacientes nos grupos tratados serão submetidos a uma linha de base e uma biópsia muscular de acompanhamento. Os pacientes do grupo não tratado não serão submetidos a biópsias e seguirão um cronograma abreviado de avaliações do estudo.

Tipo de estudo

Intervencional

Inscrição (Real)

39

Estágio

  • Fase 2
  • Fase 1

Contactos e Locais

Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.

Locais de estudo

  • Estados Unidos
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02116
        • Boston Children's Hospital
  • França
      • Paris, França, 75013
        • Institute de Myologie
  • Itália
      • Rome, Itália, 00168
        • Policlinico Universitario A Gemelli
  • Reino Unido
      • London, Reino Unido, WC1N 3JH
        • Great Ormond Street Hospital for Children NHS Foundation Trust
      • Newcastle, Reino Unido
        • Newcastle University Hospital

Critérios de participação

Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.

Critérios de elegibilidade

Idades elegíveis para estudo

6 anos a 15 anos (Filho)

Aceita Voluntários Saudáveis

Não

Gêneros Elegíveis para o Estudo

Macho

Descrição

Critério de inclusão:

  • Diagnosticado com DMD, confirmado genotipicamente.
  • Músculos bíceps direito e esquerdo intactos ou um grupo alternativo de músculos do braço.
  • Função pulmonar e cardíaca estável.
  • Desempenho mínimo em 6MWT, Avaliação Ambulatorial North Star e teste de subida (Gowers) conforme especificado no protocolo do estudo.
  • Em dose estável de corticosteroides por pelo menos 6 meses.

Critério de exclusão:

  • Tratamento prévio com os agentes experimentais BMN-195 (SMT C1100) ou PRO053.
  • Tratamento atual ou anterior com quaisquer outros tratamentos experimentais dentro de 12 semanas antes da entrada no estudo.
  • Cirurgia de grande porte nos últimos 3 meses.
  • Presença de outra doença clinicamente significativa.
  • Grande mudança no regime de fisioterapia nos últimos 3 meses.

Outros critérios de inclusão e exclusão podem ser aplicados.

Plano de estudo

Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.

Como o estudo é projetado?

Detalhes do projeto

  • Finalidade Principal: Tratamento
  • Alocação: Randomizado
  • Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
  • Mascaramento: Quadruplicar

Armas e Intervenções

Grupo de Participantes / Braço
Intervenção / Tratamento
Experimental: Parte 1: SRP-4053
Os pacientes receberão infusões intravenosas (IV) de SRP-4053 (golodirsen), semanalmente, em níveis crescentes de dose como segue: Semanas 1-2, 4 mg/kg/semana; Semanas 3-4, 10 mg/kg/semana; Semanas 5-6, 20 mg/kg/semana; Semanas 7-12, 30 mg/kg/semana. A dosagem será interrompida ou interrompida se os critérios de parada predefinidos específicos forem atendidos ou se justificado a critério do Patrocinador ou Investigador.
Medicamento: SRP-4053
SRP-4053 (golodirsen) solução para infusão IV.
Comparador de Placebo: Parte 1: Placebo
Os pacientes receberão infusões intravenosas de placebo SRP-4053, semanalmente, por 12 semanas. A dosagem será interrompida ou interrompida se os critérios de parada predefinidos específicos forem atendidos ou se justificado a critério do Patrocinador ou Investigador.
Medicamento: Placebo
SRP-4053 solução compatível com placebo para infusão IV.
Experimental: Parte 2: SRP-4053
Todos os pacientes elegíveis da Parte 1, bem como novos pacientes, receberão infusões IV de 30 mg/kg/semana de SRP-4053 (golodirsen), semanalmente, por até 168 semanas.
Medicamento: SRP-4053
SRP-4053 (golodirsen) solução para infusão IV.
Sem intervenção: Parte 2: Grupo não tratado
Pacientes com DMD que têm uma deleção genotipicamente confirmada de exon(s) não passível de tratamento por salto de exon 53, mas que, de outra forma, atendem aos mesmos critérios de elegibilidade de pacientes tratados recém-recrutados para a Parte 2, serão submetidos às mesmas avaliações de estudo que os pacientes tratados ( exceto para amostragem farmacocinética [PK] e biópsias musculares), mas em um cronograma reduzido até a semana 144. Os pacientes não tratados não são considerados como grupo controle.

O que o estudo está medindo?

Medidas de resultados primários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Parte 1: Número de participantes com eventos adversos emergentes do tratamento (TEAEs), TEAEs graves e TEAEs levando à descontinuação
Prazo: Linha de base até a semana 12
Evento adverso (EA) foi qualquer ocorrência médica desfavorável em um participante do ensaio clínico, que não necessariamente tem uma relação causal com o medicamento sob investigação. Um evento adverso grave (EAG) foi um EA resultando em qualquer um dos seguintes desfechos: morte; Evento com risco de vida; Internação hospitalar necessária ou prolongada; deficiência/incapacidade persistente ou significativa; Anomalia congenita. Os TEAEs foram definidos como EAs que foram relatados ou pioraram durante ou após o início da dosagem do medicamento do estudo por 12 semanas. Os TEAEs incluíram TEAEs graves e TEAEs não graves.
Linha de base até a semana 12
Parte 1: Número de participantes com anormalidades laboratoriais potencialmente clinicamente significativas (PCS) relatadas como TEAEs
Prazo: Linha de base até a semana 12
Os parâmetros laboratoriais incluíram hematologia, química sérica (SC), urinálise e coagulação. O número de participantes com pelo menos um achado anormal potencialmente clinicamente significativo foi relatado como TEAEs. O investigador determinou se os resultados anormais da avaliação eram potencialmente clinicamente significativos ou não. A significância clínica potencial foi definida como qualquer variação nos resultados da avaliação que tivesse relevância médica, resultando em uma alteração no atendimento médico.
Linha de base até a semana 12
Parte 1: Número de participantes com anormalidades potencialmente clinicamente significativas em sinais vitais relatados como TEAEs
Prazo: Linha de base até a semana 12
Os parâmetros dos sinais vitais incluíram pressão arterial sistólica (PAS), pressão arterial diastólica (PAD), frequência cardíaca (FC) e temperatura corporal. O número de participantes com pelo menos um achado de sinais vitais anormais potencialmente clinicamente significativo foi relatado como TEAEs. O investigador determinou se os resultados anormais da avaliação eram potencialmente clinicamente significativos ou não. O significado clínico potencial foi definido como qualquer variação nos resultados da avaliação que teve relevância médica, resultando em uma alteração no atendimento médico.
Linha de base até a semana 12
Parte 1: Número de participantes com anormalidades potencialmente clinicamente significativas em exames físicos
Prazo: Linha de base até a semana 12
Os exames físicos foram realizados pelo investigador ou equipe de estudo qualificada. Um exame físico completo incluiu uma revisão da aparência geral, cabeça, olhos, ouvidos, nariz e garganta, coração, pulmões, abdômen, extremidades, pele, gânglios linfáticos, sistema musculoesquelético e neurológico. Número de participantes com anormalidades potencialmente clinicamente significativas em exames físicos foram relatados. Anormalidades potencialmente clinicamente significativas nos exames físicos foram baseadas no critério do investigador.
Linha de base até a semana 12
Parte 1: Número de participantes com anormalidades potencialmente clinicamente significativas no eletrocardiograma (ECG) relatadas como TEAEs
Prazo: Linha de base até a semana 12
ECGs de doze derivações foram realizados em um horário consistente do dia ao longo do estudo. Os eletrocardiogramas foram realizados somente após o participante estar em decúbito dorsal, em repouso e quieto por no mínimo 15 minutos. O ECG foi revisado manualmente e interpretado por pessoal médico qualificado. Número de participantes com anormalidades potencialmente clinicamente significativas no ECG relatadas como TEAEs apresentadas aqui. O investigador determinou se os resultados anormais da avaliação eram potencialmente clinicamente significativos ou não.
Linha de base até a semana 12
Parte 1: Número de participantes com anormalidades potencialmente clinicamente significativas em ecocardiogramas (ECO)
Prazo: Linha de base até a semana 12
ECHOs bidimensionais padrão foram realizados em um horário consistente do dia durante todo o estudo. Os eventos de função cardíaca incluíram cardiomegalia, taquicardia e dispneia. O ECHO foi revisado e interpretado por pessoal médico qualificado. Foi relatado o número de participantes com anormalidades potencialmente clinicamente significativas no ECO.
Linha de base até a semana 12
Parte 2a: Alteração da linha de base na distância total percorrida durante o teste de caminhada de 6 minutos (6MWT) na semana 144 no grupo Golodirsen total
Prazo: Linha de base e Semana 144
O TC6 foi realizado por procedimentos padronizados para todos os participantes. Os participantes foram solicitados a percorrer um percurso definido de 25 metros por 6 minutos (cronometrado) e a distância percorrida (em metros) foi registrada. Mudança da linha de base na distância 6MWT na semana 144 no grupo golodirsen total foi relatada.
Linha de base e Semana 144
Parte 2b: Alteração da linha de base na distância total percorrida durante o teste de caminhada de 6 minutos (6MWT) na semana 144 no grupo não tratado (participantes receptivos não-exon 53)
Prazo: Linha de base e Semana 144
O TC6 foi realizado por procedimentos padronizados para todos os participantes. Os participantes foram solicitados a percorrer um percurso definido de 25 metros por 6 minutos (cronometrado) e a distância percorrida (em metros) foi registrada. Foi calculada a alteração da linha de base na distância do 6MWT na semana 144 no grupo não tratado (participantes receptivos ao não éxon 53).
Linha de base e Semana 144
Parte 2a: Alteração da linha de base nos níveis de proteína distrofina determinados por Western Blot na semana 48 no grupo Total Golodirsen
Prazo: Linha de base, Semana 48
A alteração da linha de base nos níveis de proteína distrofina (em amostras de biópsia muscular) foi determinada por Western blot no grupo golodirsen total.
Linha de base, Semana 48

Medidas de resultados secundários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Parte 1: Concentração Plasmática Máxima (Cmax) de Golodirsen
Prazo: Pré-dose, 5 a 10 minutos, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 12, 16 e 24 horas pós-dose nas semanas 1 (para o braço de 4 mg/kg), 3 (para o braço de 10 mg/kg ), 5 (para o braço de 20 mg/kg) e 7 (para o braço de 30 mg/kg)
A concentração máxima (Cmax) de golodirsen no plasma foi avaliada.
Pré-dose, 5 a 10 minutos, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 12, 16 e 24 horas pós-dose nas semanas 1 (para o braço de 4 mg/kg), 3 (para o braço de 10 mg/kg ), 5 (para o braço de 20 mg/kg) e 7 (para o braço de 30 mg/kg)
Parte 1: Tempo para atingir a concentração plasmática máxima (Tmax) de Golodirsen
Prazo: Pré-dose, 5 a 10 minutos, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 12, 16 e 24 horas pós-dose nas semanas 1 (para o braço de 4 mg/kg), 3 (para o braço de 10 mg/kg ), 5 (para o braço de 20 mg/kg) e 7 (para o braço de 30 mg/kg)
Foi avaliado o tempo para atingir a concentração plasmática máxima (Tmax) de golodirsen.
Pré-dose, 5 a 10 minutos, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 12, 16 e 24 horas pós-dose nas semanas 1 (para o braço de 4 mg/kg), 3 (para o braço de 10 mg/kg ), 5 (para o braço de 20 mg/kg) e 7 (para o braço de 30 mg/kg)
Parte 1: Área sob a curva de concentração-tempo do tempo zero extrapolado ao infinito (AUCinf) de Golodirsen no plasma
Prazo: Pré-dose, 5 a 10 minutos, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 12, 16 e 24 horas pós-dose nas semanas 1 (para o braço de 4 mg/kg), 3 (para o braço de 10 mg/kg ), 5 (para o braço de 20 mg/kg) e 7 (para o braço de 30 mg/kg)
A área sob a curva concentração-tempo desde o tempo zero extrapolado até o infinito foi avaliada.
Pré-dose, 5 a 10 minutos, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 12, 16 e 24 horas pós-dose nas semanas 1 (para o braço de 4 mg/kg), 3 (para o braço de 10 mg/kg ), 5 (para o braço de 20 mg/kg) e 7 (para o braço de 30 mg/kg)
Parte 1: Volume Aparente de Distribuição em Estado Estacionário (Vss) de Golodirsen
Prazo: Pré-dose, 5 a 10 minutos, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 12, 16 e 24 horas pós-dose nas semanas 1 (para o braço de 4 mg/kg), 3 (para o braço de 10 mg/kg ), 5 (para o braço de 20 mg/kg) e 7 (para o braço de 30 mg/kg)
O volume de distribuição foi definido como o volume teórico no qual a quantidade total de fármaco precisaria ser uniformemente distribuída para produzir a concentração plasmática desejada de um fármaco. O volume de distribuição aparente no estado estacionário de golodirsen foi avaliado.
Pré-dose, 5 a 10 minutos, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 12, 16 e 24 horas pós-dose nas semanas 1 (para o braço de 4 mg/kg), 3 (para o braço de 10 mg/kg ), 5 (para o braço de 20 mg/kg) e 7 (para o braço de 30 mg/kg)
Parte 1: Meia-vida de eliminação (T1/2) de Golodirsen
Prazo: Pré-dose, 5 a 10 minutos, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 12, 16 e 24 horas pós-dose nas semanas 1 (para o braço de 4 mg/kg), 3 (para o braço de 10 mg/kg ), 5 (para o braço de 20 mg/kg) e 7 (para o braço de 30 mg/kg)
T1/2 é o tempo medido para que a concentração plasmática do fármaco diminua pela metade. T1/2 de golodirsen foi avaliado.
Pré-dose, 5 a 10 minutos, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 12, 16 e 24 horas pós-dose nas semanas 1 (para o braço de 4 mg/kg), 3 (para o braço de 10 mg/kg ), 5 (para o braço de 20 mg/kg) e 7 (para o braço de 30 mg/kg)
Parte 1: Depuração Total (CL) de Golodirsen
Prazo: Pré-dose, 5 a 10 minutos, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 12, 16 e 24 horas pós-dose nas semanas 1 (para o braço de 4 mg/kg), 3 (para o braço de 10 mg/kg ), 5 (para o braço de 20 mg/kg) e 7 (para o braço de 30 mg/kg)
A depuração do fármaco é uma medida quantitativa da taxa na qual uma substância medicamentosa é removida do sangue.
Pré-dose, 5 a 10 minutos, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 12, 16 e 24 horas pós-dose nas semanas 1 (para o braço de 4 mg/kg), 3 (para o braço de 10 mg/kg ), 5 (para o braço de 20 mg/kg) e 7 (para o braço de 30 mg/kg)
Parte 1: Tempo Médio de Residência (MRT) de Golodirsen
Prazo: Pré-dose, 5 a 10 minutos, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 12, 16 e 24 horas pós-dose nas semanas 1 (para o braço de 4 mg/kg), 3 (para o braço de 10 mg/kg ), 5 (para o braço de 20 mg/kg) e 7 (para o braço de 30 mg/kg)
MRT= AUMCinf/AUCinf, onde AUMCinf é a área sob a curva do primeiro momento desde o tempo 0 extrapolado até o tempo infinito, calculado pelo método linear/log trapezoidal. O tempo médio de residência de golodirsen foi avaliado.
Pré-dose, 5 a 10 minutos, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 12, 16 e 24 horas pós-dose nas semanas 1 (para o braço de 4 mg/kg), 3 (para o braço de 10 mg/kg ), 5 (para o braço de 20 mg/kg) e 7 (para o braço de 30 mg/kg)
Parte 1: Depuração Renal (CLR) de Golodirsen
Prazo: 0 a 1440 min após o início da dosagem no Dia 1
A depuração renal foi calculada usando a AUC0-24 parcial da análise não compartimental no plasma e AE0-24. AUC0-24 foi definida como a área sob a curva de concentração plasmática-tempo, desde o tempo 0 até 24 horas após a conclusão da dosagem. AE0-24 foi definido como a quantidade cumulativa total excretada de 0 a 24 horas. Dados resumidos de todos os intervalos de coleta de urina são relatados.
0 a 1440 min após o início da dosagem no Dia 1
Parte 2a: Alteração percentual da linha de base na capacidade vital forçada prevista (FVC%p) na semana 144 no grupo Golodirsen total
Prazo: Linha de base, Semana 144
A CVF foi a quantidade total de ar exalado durante o teste de volume expiratório forçado medido durante a espirometria e a medida mais importante da função pulmonar. Este teste exigia que o participante respirasse em um tubo conectado a uma máquina que mede a quantidade de ar que pode ser movida para dentro e para fora dos pulmões após tomar um medicamento broncodilatador inalado que foi usado para dilatar os tubos brônquicos (respiratórios) do participante. Porcentagem da CVF prevista = (valor observado)/ (valor previsto) * 100%.
Linha de base, Semana 144
Parte 2b: Alteração percentual da linha de base na capacidade vital forçada prevista (FVC%p) na semana 144 no grupo não tratado (participantes não exon 53 passíveis)
Prazo: Linha de base, Semana 144
A CVF foi a quantidade total de ar expirado durante o teste de volume expiratório forçado medido durante a espirometria e é a medida mais importante da função pulmonar. Este teste requer que o participante respire em um tubo conectado a uma máquina que mede a quantidade de ar que pode ser movida para dentro e para fora dos pulmões após tomar um medicamento broncodilatador inalado que foi usado para dilatar os tubos brônquicos (respiratórios) do participante. Porcentagem da CVF prevista = (valor observado)/ (valor previsto) * 100%.
Linha de base, Semana 144
Parte 2a: Alteração da linha de base nos níveis de intensidade da distrofina determinados por imuno-histoquímica (IHC) na semana 48 no grupo Total Golodirsen
Prazo: Linha de base, Semana 48
A alteração da linha de base nos níveis de intensidade da distrofina (em amostras de biópsia muscular) foi determinada por imuno-histoquímica no grupo golodirsen total.
Linha de base, Semana 48
Parte 2a: Alteração percentual da linha de base no salto do exon 53 determinado pela reação em cadeia da polimerase de transcrição reversa (PCR) na semana 48 no grupo Golodirsen total
Prazo: Linha de base, Semana 48
A alteração percentual desde a linha de base no salto do Exon 53 (em amostras de biópsia muscular) foi determinada pela reação em cadeia da polimerase com transcrição reversa no grupo golodirsen total.
Linha de base, Semana 48
Parte 2a: Alteração percentual da linha de base em fibras positivas de distrofina determinadas por imuno-histoquímica (IHC) na semana 48 no grupo Golodirsen total
Prazo: Linha de base, Semana 48
A alteração percentual desde a linha de base nas fibras positivas para distrofina (em amostras de biópsia muscular) foi determinada por imuno-histoquímica na Semana 48 no grupo golodirsen total.
Linha de base, Semana 48

Colaboradores e Investigadores

É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.

Patrocinador

Sarepta Therapeutics, Inc.

Colaboradores

University College, London
Catholic University of the Sacred Heart
University of Newcastle Upon-Tyne
Great Ormond Street Hospital for Children NHS Foundation Trust
SYSNAV
Institut de Myologie, France
Consultants for Research in Imaging and Spectroscopy
Royal Holloway University

Investigadores

  • Diretor de estudo: Medical Director, Sarepta Therapeutics, Inc.

Publicações e links úteis

A pessoa responsável por inserir informações sobre o estudo fornece voluntariamente essas publicações. Estes podem ser sobre qualquer coisa relacionada ao estudo.

Publicações Gerais

Datas de registro do estudo

Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados ​​pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.

Datas Principais do Estudo

Início do estudo (Real)

13 de janeiro de 2015

Conclusão Primária (Real)

25 de março de 2019

Conclusão do estudo (Real)

25 de março de 2019

Datas de inscrição no estudo

Enviado pela primeira vez

3 de dezembro de 2014

Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ

5 de dezembro de 2014

Primeira postagem (Estimativa)

8 de dezembro de 2014

Atualizações de registro de estudo

Última Atualização Postada (Real)

19 de outubro de 2020

Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade

14 de outubro de 2020

Última verificação

1 de outubro de 2020

Mais Informações

Termos relacionados a este estudo

Palavras-chave

Termos MeSH relevantes adicionais

Outros números de identificação do estudo

  • 4053-101

Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo

Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA

Sim

Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA

Não

Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .

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