Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Фаза I/II исследования SRP-4053 у пациентов с МДД

14 октября 2020 г. обновлено: Sarepta Therapeutics, Inc.

Двухчастное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование титрования дозы, безопасности, переносимости и фармакокинетики (часть 1), за которым следует открытая оценка эффективности и безопасности (часть 2) SRP-4053 у пациентов При мышечной дистрофии Дюшенна возможен пропуск экзона 53

Это первое двухэтапное исследование с многократным введением на людях для оценки безопасности, переносимости, эффективности и фармакокинетики SRP-4053 у пациентов с мышечной дистрофией Дюшенна (МДД) с делециями, поддающимися пропуску экзона 53.

Обзор исследования

Статус

Завершенный

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

Часть 1: Рандомизированное плацебо-контролируемое титрование дозы для оценки безопасности, переносимости и фармакокинетики 4 уровней доз SRP-4053 у пациентов с генотипически подтвержденным МДД с делециями, поддающимися пропуску экзона 53.

Часть 2: Открытая оценка SRP-4053 у пациентов из Части 1, а также у недавно включенных пациентов с МДД с делециями, поддающимися пропуску экзона 53, и в нелеченной группе пациентов с МДД с делециями, не поддающимися пропуску экзона 53.

Безопасность, включая мониторинг нежелательных явлений и рутинные лабораторные оценки, будет соблюдаться на постоянной основе для всех пациентов.

Клиническая эффективность, включая функциональные тесты, такие как тест шестиминутной ходьбы (6MWT), будет оцениваться во время регулярных плановых визитов в рамках исследования. Пациентам в группах лечения будет проведена одна исходная и одна последующая биопсия мышц. Пациенты в группе, не получавшей лечения, не будут подвергаться биопсии и будут следовать сокращенному графику оценок исследования.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Действительный)

39

Фаза

  • Фаза 2
  • Фаза 1

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

  • Италия
      • Rome, Италия, 00168
        • Policlinico Universitario A Gemelli
  • Соединенное Королевство
      • London, Соединенное Королевство, WC1N 3JH
        • Great Ormond Street Hospital for Children NHS Foundation Trust
      • Newcastle, Соединенное Королевство
        • Newcastle University Hospital
  • Соединенные Штаты
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Соединенные Штаты, 02116
        • Boston Children's Hospital
  • Франция
      • Paris, Франция, 75013
        • Institute de Myologie

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

От 6 лет до 15 лет (Ребенок)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Полы, имеющие право на обучение

Мужской

Описание

Критерии включения:

  • Диагноз МДД, генотипически подтвержден.
  • Неповрежденные правая и левая двуглавая мышца или альтернативная группа мышц плеча.
  • Стабильная функция легких и сердца.
  • Минимальные показатели по 6MWT, амбулаторной оценке North Star и тесту подъема (Гауэрса), как указано в протоколе исследования.
  • На стабильной дозе кортикостероидов в течение не менее 6 месяцев.

Критерий исключения:

  • Предшествующее лечение экспериментальными агентами BMN-195 (SMT C1100) или PRO053.
  • Текущее или предыдущее лечение любым другим экспериментальным лечением в течение 12 недель до включения в исследование.
  • Обширное хирургическое вмешательство в течение последних 3 месяцев.
  • Наличие других клинически значимых заболеваний.
  • Серьезное изменение режима лечебной физкультуры за последние 3 мес.

Могут применяться другие критерии включения и исключения.

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Рандомизированный
  • Интервенционная модель: Параллельное назначение
  • Маскировка: Четырехместный

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Экспериментальный: Часть 1: SRP-4053
Пациенты будут получать внутривенные (IV) инфузии SRP-4053 (голодирсен) еженедельно с возрастающими дозами следующим образом: недели 1-2, 4 мг/кг/неделю; Недели 3-4, 10 мг/кг/неделю; Недели 5-6, 20 мг/кг/неделю; Недели 7-12, 30 мг/кг/неделю. Введение дозы будет прервано или остановлено, если будут соблюдены определенные предварительно определенные критерии прекращения или если это оправдано по усмотрению Спонсора или Исследователя.
Лекарство: СРП-4053
СРП-4053 (голодирсен) раствор для в/в инфузий.
Плацебо Компаратор: Часть 1: Плацебо
Пациенты будут получать внутривенные инфузии, соответствующие плацебо SRP-4053, еженедельно в течение 12 недель. Введение дозы будет прервано или остановлено, если будут соблюдены определенные предварительно определенные критерии прекращения или если это оправдано по усмотрению Спонсора или Исследователя.
Лекарство: Плацебо
SRP-4053, соответствующий плацебо раствор для внутривенного вливания.
Экспериментальный: Часть 2: SRP-4053
Все подходящие пациенты из Части 1, а также новые пациенты будут получать SRP-4053 (голодирсен) 30 мг/кг/неделю внутривенно инфузионно, еженедельно, на срок до 168 недель.
Лекарство: СРП-4053
СРП-4053 (голодирсен) раствор для в/в инфузий.
Без вмешательства: Часть 2: необработанная группа
Пациенты с МДД, у которых есть генотипически подтвержденная делеция экзона(ов), не поддающихся лечению путем пропуска экзона 53, но которые в остальном соответствуют тем же критериям приемлемости, что и пролеченные пациенты, недавно набранные в часть 2, будут проходить те же оценки исследования, что и пролеченные пациенты ( за исключением фармакокинетических [ФК] проб и биопсии мышц), но по сокращенному графику до 144-й недели. Нелеченные пациенты не рассматриваются как контрольная группа.

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Часть 1: Количество участников с нежелательными явлениями, возникшими во время лечения (TEAE), серьезными TEAE и TEAE, приведшими к прекращению лечения
Временное ограничение: Исходный уровень до 12 недели
Побочное явление (НЯ) — любое неблагоприятное медицинское явление у участника клинического исследования, которое не обязательно имеет причинно-следственную связь с исследуемым препаратом. Серьезным нежелательным явлением (СНЯ) считалось НЯ, приведшее к любому из следующих исходов: смерть; Опасное для жизни событие; Требуемая или длительная стационарная госпитализация; постоянная или значительная инвалидность/недееспособность; врожденная аномалия. НЯ были определены как НЯ, о которых сообщалось или которые ухудшились в начале или после начала приема исследуемого препарата в течение 12 недель. TEAE включали как серьезные TEAE, так и несерьезные TEAE.
Исходный уровень до 12 недели
Часть 1: Количество участников с потенциально клинически значимыми (PCS) лабораторными отклонениями, зарегистрированными как TEAE
Временное ограничение: Исходный уровень до 12 недели
Лабораторные параметры включали гематологию, химический анализ сыворотки (SC), анализ мочи и коагуляцию. Количество участников с по крайней мере одним потенциально клинически значимым отклонением от нормы было указано как TEAE. Исследователь определял, были ли аномальные результаты оценки потенциально клинически значимыми или нет. Потенциально клиническая значимость определялась как любое изменение результатов оценки, имеющее медицинское значение, приводящее к изменению медицинской помощи.
Исходный уровень до 12 недели
Часть 1: Количество участников с потенциально клинически значимыми отклонениями показателей жизнедеятельности, зарегистрированными как TEAE
Временное ограничение: Исходный уровень до 12 недели
Параметры жизненно важных функций включали систолическое артериальное давление (САД), диастолическое артериальное давление (ДАД), частоту сердечных сокращений (ЧСС) и температуру тела. Количество участников с по крайней мере одним потенциально клинически значимым отклонением от нормы основных показателей жизнедеятельности было сообщено как TEAE. Исследователь определял, были ли аномальные результаты оценки потенциально клинически значимыми или нет. Потенциальная клиническая значимость определялась как любое изменение результатов оценки, имеющее медицинское значение, приводящее к изменению медицинской помощи.
Исходный уровень до 12 недели
Часть 1: Количество участников с потенциально клинически значимыми отклонениями при физикальном обследовании
Временное ограничение: Исходный уровень до 12 недели
Физические осмотры проводились исследователем или квалифицированным исследовательским персоналом. Полное физикальное обследование включало обзор общего вида, головы, глаз, ушей, носа и горла, сердца, легких, живота, конечностей, кожи, лимфатических узлов, опорно-двигательного аппарата и нервной системы. Сообщалось о количестве участников с потенциально клинически значимыми отклонениями при физическом обследовании. Потенциально клинически значимые отклонения при физикальном обследовании основывались на усмотрении исследователя.
Исходный уровень до 12 недели
Часть 1: Количество участников с потенциально клинически значимыми отклонениями на электрокардиограмме (ЭКГ), зарегистрированными как TEAE
Временное ограничение: Исходный уровень до 12 недели
ЭКГ в двенадцати отведениях снимали в одно и то же время суток на протяжении всего исследования. Электрокардиограммы выполнялись только после того, как участник находился в положении лежа на спине, отдыхал и находился в покое в течение как минимум 15 минут. ЭКГ вручную просматривалась и интерпретировалась квалифицированным медицинским персоналом. Количество участников с потенциально клинически значимыми отклонениями на ЭКГ, о которых сообщалось как о TEAE, представлено здесь. Исследователь определял, были ли аномальные результаты оценки потенциально клинически значимыми или нет.
Исходный уровень до 12 недели
Часть 1: Количество участников с потенциально клинически значимыми отклонениями в эхокардиограммах (ЭХО)
Временное ограничение: Исходный уровень до 12 недели
Стандартные двухмерные ЭХО выполнялись в одно и то же время суток на протяжении всего исследования. Нарушения сердечной функции включали кардиомегалию, тахикардию и одышку. ЭХО было рассмотрено и интерпретировано квалифицированным медицинским персоналом. Сообщалось о количестве участников с потенциально клинически значимыми отклонениями в ECHO.
Исходный уровень до 12 недели
Часть 2a: Изменение по сравнению с исходным уровнем общей дистанции, пройденной во время теста 6-минутной ходьбы (6MWT) на неделе 144 в общей группе Голодирсена
Временное ограничение: Исходный уровень и неделя 144
6MWT выполняли по стандартным процедурам для всех участников. Участникам было предложено пройти заданный курс в 25 метров в течение 6 минут (время), и пройденное расстояние (в метрах) было записано. Сообщалось об изменении дистанции 6MWT по сравнению с исходным уровнем на неделе 144 в группе общего голодирсена.
Исходный уровень и неделя 144
Часть 2b: Изменение по сравнению с исходным уровнем общей дистанции, пройденной во время теста 6-минутной ходьбы (6MWT) на неделе 144 в группе, не получавшей лечения (поддающиеся лечению участники без экзона 53)
Временное ограничение: Исходный уровень и неделя 144
6MWT выполняли по стандартным процедурам для всех участников. Участникам было предложено пройти заданный курс в 25 метров в течение 6 минут (время), и пройденное расстояние (в метрах) было записано. Было рассчитано изменение дистанции 6MWT по сравнению с исходным уровнем на 144-й неделе в группе, не получавшей лечения (неэкзон 53 поддающиеся лечению участники).
Исходный уровень и неделя 144
Часть 2a: Изменение уровней белка дистрофина по сравнению с исходным уровнем, определенное вестерн-блоттингом на неделе 48 в общей группе Голодирсена
Временное ограничение: Исходный уровень, неделя 48
Изменение по сравнению с исходным уровнем уровня белка дистрофина (в образцах биопсии мышц) определяли с помощью вестерн-блоттинга в группе общего голодирсена.
Исходный уровень, неделя 48

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Часть 1: Максимальная концентрация в плазме (Cmax) голодирсена
Временное ограничение: До приема, от 5 до 10 минут, через 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 12, 16 и 24 часа после приема на неделе 1 (для группы 4 мг/кг), 3 (для группы 10 мг/кг) ), 5 (для группы 20 мг/кг) и 7 (для группы 30 мг/кг)
Оценивали максимальную концентрацию (Cmax) голодирсена в плазме.
До приема, от 5 до 10 минут, через 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 12, 16 и 24 часа после приема на неделе 1 (для группы 4 мг/кг), 3 (для группы 10 мг/кг) ), 5 (для группы 20 мг/кг) и 7 (для группы 30 мг/кг)
Часть 1: Время достижения максимальной концентрации в плазме (Tmax) голодирсена
Временное ограничение: До приема, от 5 до 10 минут, через 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 12, 16 и 24 часа после приема на неделе 1 (для группы 4 мг/кг), 3 (для группы 10 мг/кг) ), 5 (для группы 20 мг/кг) и 7 (для группы 30 мг/кг)
Оценивали время достижения максимальной концентрации голодирсена в плазме (Tmax).
До приема, от 5 до 10 минут, через 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 12, 16 и 24 часа после приема на неделе 1 (для группы 4 мг/кг), 3 (для группы 10 мг/кг) ), 5 (для группы 20 мг/кг) и 7 (для группы 30 мг/кг)
Часть 1: Площадь под кривой концентрация-время от нуля времени, экстраполированная до бесконечности (AUCinf) Голодирсена в плазме
Временное ограничение: До приема, от 5 до 10 минут, через 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 12, 16 и 24 часа после приема на неделе 1 (для группы 4 мг/кг), 3 (для группы 10 мг/кг) ), 5 (для группы 20 мг/кг) и 7 (для группы 30 мг/кг)
Оценивали площадь под кривой концентрация-время от нуля времени, экстраполированного в бесконечность.
До приема, от 5 до 10 минут, через 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 12, 16 и 24 часа после приема на неделе 1 (для группы 4 мг/кг), 3 (для группы 10 мг/кг) ), 5 (для группы 20 мг/кг) и 7 (для группы 30 мг/кг)
Часть 1: Видимый объем распределения в устойчивом состоянии (Vss) Голодирсена
Временное ограничение: До приема, от 5 до 10 минут, через 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 12, 16 и 24 часа после приема на неделе 1 (для группы 4 мг/кг), 3 (для группы 10 мг/кг) ), 5 (для группы 20 мг/кг) и 7 (для группы 30 мг/кг)
Объем распределения определяли как теоретический объем, в котором общее количество лекарственного средства должно быть равномерно распределено для получения желаемой концентрации лекарственного средства в плазме. Оценивали кажущийся объем распределения голодирсена в равновесном состоянии.
До приема, от 5 до 10 минут, через 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 12, 16 и 24 часа после приема на неделе 1 (для группы 4 мг/кг), 3 (для группы 10 мг/кг) ), 5 (для группы 20 мг/кг) и 7 (для группы 30 мг/кг)
Часть 1: Период полувыведения (Т1/2) Голодирсена
Временное ограничение: До приема, от 5 до 10 минут, через 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 12, 16 и 24 часа после приема на неделе 1 (для группы 4 мг/кг), 3 (для группы 10 мг/кг) ), 5 (для группы 20 мг/кг) и 7 (для группы 30 мг/кг)
T1/2 — время, измеряемое для снижения концентрации препарата в плазме наполовину. Оценивали T1/2 голодирсена.
До приема, от 5 до 10 минут, через 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 12, 16 и 24 часа после приема на неделе 1 (для группы 4 мг/кг), 3 (для группы 10 мг/кг) ), 5 (для группы 20 мг/кг) и 7 (для группы 30 мг/кг)
Часть 1: Полный клиренс Голодирсена
Временное ограничение: До приема, от 5 до 10 минут, через 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 12, 16 и 24 часа после приема на неделе 1 (для группы 4 мг/кг), 3 (для группы 10 мг/кг) ), 5 (для группы 20 мг/кг) и 7 (для группы 30 мг/кг)
Клиренс лекарственного средства является количественной мерой скорости, с которой лекарственное вещество удаляется из крови.
До приема, от 5 до 10 минут, через 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 12, 16 и 24 часа после приема на неделе 1 (для группы 4 мг/кг), 3 (для группы 10 мг/кг) ), 5 (для группы 20 мг/кг) и 7 (для группы 30 мг/кг)
Часть 1: Среднее время пребывания (MRT) Голодирсена
Временное ограничение: До приема, от 5 до 10 минут, через 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 12, 16 и 24 часа после приема на неделе 1 (для группы 4 мг/кг), 3 (для группы 10 мг/кг) ), 5 (для группы 20 мг/кг) и 7 (для группы 30 мг/кг)
MRT= AUCinf/AUMCinf, где AUCinf – площадь под кривой первого момента от времени 0, экстраполированная на бесконечное время, рассчитанная с использованием линейного/логарифмического метода трапеций. Оценивали среднее время пребывания голодирсена.
До приема, от 5 до 10 минут, через 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 12, 16 и 24 часа после приема на неделе 1 (для группы 4 мг/кг), 3 (для группы 10 мг/кг) ), 5 (для группы 20 мг/кг) и 7 (для группы 30 мг/кг)
Часть 1: Почечный клиренс (CLR) Голодирсена
Временное ограничение: От 0 до 1440 мин после начала приема в 1-й день
Почечный клиренс рассчитывали с использованием частичного AUC0-24 из некомпартментного анализа в плазме и AE0-24. AUC0-24 определяли как площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени от 0 до 24 часов после завершения дозирования. AE0-24 определяли как общее кумулятивное количество, выделяемое с 0 до 24 часов. Приводятся сводные данные обо всех интервалах сбора мочи.
От 0 до 1440 мин после начала приема в 1-й день
Часть 2a: Процентное изменение прогнозируемой форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ%p) по сравнению с исходным уровнем на неделе 144 в общей группе Голодирсен
Временное ограничение: Исходный уровень, неделя 144
ФЖЕЛ представлял собой общее количество воздуха, выдыхаемого во время теста объема форсированного выдоха, который измерялся во время спирометрии и наиболее важного измерения функции легких. Этот тест требовал, чтобы участник дышал в трубку, подключенную к машине, которая измеряет количество воздуха, которое может попасть в легкие и выйти из них после приема ингаляционного бронхорасширяющего лекарства, которое использовалось для расширения бронхов (дыхательных) труб участников. Процент прогнозируемой ФЖЕЛ = (наблюдаемое значение)/(прогнозируемое значение) * 100%.
Исходный уровень, неделя 144
Часть 2b: Процентное изменение прогнозируемой форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ%p) по сравнению с исходным уровнем на неделе 144 в группе, не получавшей лечения (неэкзон 53 поддающиеся лечению участники)
Временное ограничение: Исходный уровень, неделя 144
ФЖЕЛ представлял собой общее количество воздуха, выдыхаемого во время теста объема форсированного выдоха, который измерялся во время спирометрии и является наиболее важным измерением функции легких. Этот тест требует, чтобы участник дышал в трубку, подключенную к машине, которая измеряет количество воздуха, которое может быть перемещено в легкие и из легких после приема ингаляционного бронхорасширяющего лекарства, которое использовалось для расширения бронхов (дыхательных) трубок участника. Процент прогнозируемой ФЖЕЛ = (наблюдаемое значение)/(прогнозируемое значение) * 100%.
Исходный уровень, неделя 144
Часть 2a: Изменение по сравнению с исходным уровнем уровней интенсивности дистрофина, определенных с помощью иммуногистохимии (ИГХ) на неделе 48 в общей группе Голодирсена
Временное ограничение: Исходный уровень, неделя 48
Изменение уровней интенсивности дистрофина по сравнению с исходным уровнем (в образцах мышечной биопсии) определяли с помощью иммуногистохимии в группе общего голодирсена.
Исходный уровень, неделя 48
Часть 2a: Процентное изменение пропуска экзона 53 по сравнению с исходным уровнем, определенное полимеразной цепной реакцией с обратной транскрипцией (ПЦР) на неделе 48 в общей группе Голодирсен
Временное ограничение: Исходный уровень, неделя 48
Процентное изменение по сравнению с исходным уровнем пропуска экзона 53 (в образцах мышечной биопсии) определяли с помощью полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией в общей группе голодирсена.
Исходный уровень, неделя 48
Часть 2a: Процентное изменение по сравнению с исходным уровнем дистрофин-позитивных волокон, определенное с помощью иммуногистохимии (ИГХ) на неделе 48 в общей группе Голодирсена
Временное ограничение: Исходный уровень, неделя 48
Процентное изменение по сравнению с исходным уровнем дистрофин-положительных волокон (в образцах мышечной биопсии) определяли с помощью иммуногистохимии на неделе 48 в группе полного голодирсена.
Исходный уровень, неделя 48

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

Sarepta Therapeutics, Inc.

Соавторы

University College, London
Catholic University of the Sacred Heart
University of Newcastle Upon-Tyne
Great Ormond Street Hospital for Children NHS Foundation Trust
SYSNAV
Institut de Myologie, France
Consultants for Research in Imaging and Spectroscopy
Royal Holloway University

Следователи

  • Директор по исследованиям: Medical Director, Sarepta Therapeutics, Inc.

Публикации и полезные ссылки

Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.

Общие публикации

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Действительный)

13 января 2015 г.

Первичное завершение (Действительный)

25 марта 2019 г.

Завершение исследования (Действительный)

25 марта 2019 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

3 декабря 2014 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

5 декабря 2014 г.

Первый опубликованный (Оценивать)

8 декабря 2014 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

19 октября 2020 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

14 октября 2020 г.

Последняя проверка

1 октября 2020 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • 4053-101

Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы

Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.

Да

Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Нет

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться