Um estudo de ASP2215 versus quimioterapia de resgate em pacientes com leucemia mielóide aguda (LMA) recidivante ou refratária com mutação de tirosina quinase (FLT3) semelhante à FMS

Critério de inclusão:

• O participante tem um diagnóstico de leucemia mieloide aguda primária (AML) ou AML secundária à síndrome mielodisplásica (SMD) de acordo com a classificação da OMS (2008), conforme determinado pela revisão de patologia no instituto de tratamento.

• O participante é refratário ou teve recaída após terapia de primeira linha com LMA (com ou sem transplante de células-tronco hematopoiéticas (HSCT)).

  • Refratário à terapia de LMA de primeira linha é definido como:

    1. O participante não obteve remissão completa/remissão completa com recuperação hematológica incompleta/remissão completa com recuperação plaquetária incompleta (CR/CRi/CRp) sob terapia inicial. Um participante elegível para terapia padrão deve receber pelo menos um ciclo de um bloqueio de indução contendo antraciclina em dose padrão para o regime de indução selecionado. Um Participante não elegível para a terapia padrão deve ter recebido pelo menos um bloco completo de terapia de indução vista como a escolha ideal de terapia para induzir a remissão para este sujeito.

  • A primeira recaída hematológica não tratada é definida como:

    1. O participante deve ter alcançado um CR/CRi/CRp (critérios definidos por [Cheson et al, 2003], consulte a Seção 5.3) com tratamento de primeira linha e tenha recidiva hematológica.
• O participante é positivo para a mutação FLT3 na medula óssea ou no sangue total, conforme determinado pelo laboratório central. Um participante com doença proliferativa rápida e incapaz de esperar pelos resultados do laboratório central pode ser inscrito com base em um teste local realizado após a conclusão do último tratamento intervencionista. Os participantes podem ser inscritos a partir de um resultado de teste local se tiverem qualquer uma das seguintes mutações de FLT3: FLT3 duplicação interna em tandem (ITD), domínio de tirosina quinase de FLT3 (TKD)/D835 ou FLT3-TKD/I836.
• O participante tem um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
• O participante é elegível para quimioterapia de resgate pré-selecionada.

• O participante deve atender aos seguintes critérios, conforme indicado nos testes laboratoriais clínicos:

  • Aspartato aminotransferase sérica e alanina aminotransferase ≤ 2,5 x limite superior do normal (ULN)
  • Bilirrubina total sérica ≤ 1,5 x LSN
  • Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN ou uma taxa de filtração glomerular estimada de > 50 mL/min, conforme calculado pela equação Modificação da Dieta na Doença Renal.
• O participante é adequado para administração oral do medicamento do estudo.

• A participante feminina deve:

  • Ter potencial para não engravidar:

    1. pós-menopausa (definida como pelo menos 1 ano sem menstruação) antes da triagem, ou
    2. documentado como cirurgicamente estéril (pelo menos 1 mês antes da triagem)

  • Ou, se tiver potencial para engravidar,

    1. Concordar em não tentar engravidar durante o estudo e por 180 dias após a administração final do estudo
    2. E ter um teste de gravidez de urina negativo na Triagem
    3. E, se for heterossexualmente ativo, concorda em usar de forma consistente contracepção altamente eficaz de acordo com os padrões aceitos localmente, além de um método de barreira começando na triagem e durante todo o período do estudo e por 180 dias após a administração final do medicamento do estudo.
• A participante feminina deve concordar em não amamentar na triagem e durante todo o período do estudo e por 60 dias após a administração final do medicamento do estudo.
• A participante do sexo feminino não deve doar óvulos a partir da triagem e durante todo o período do estudo e por 180 dias após a administração final do medicamento do estudo.
• O participante do sexo masculino e suas parceiras com potencial para engravidar devem usar contracepção altamente eficaz de acordo com os padrões aceitos localmente, além de um método de barreira começando na triagem e continuando durante todo o período do estudo e por 120 dias após a administração final do medicamento do estudo.
• O participante do sexo masculino não deve doar esperma a partir da triagem e durante todo o período do estudo e 120 dias após a administração final do medicamento do estudo.
• O participante concorda em não participar de outro estudo de intervenção durante o tratamento.

Critério de exclusão:

• O participante foi diagnosticado como leucemia promielocítica aguda (APL).
• O participante tem leucemia BCR-ABL positiva (leucemia mielóide crônica em crise blástica).
• O participante tem LMA secundária à quimioterapia anterior para outras neoplasias (exceto para MDS).
• O participante está na segunda ou posterior recaída hematológica ou recebeu terapia de resgate para doença refratária
• O participante tem leucemia do sistema nervoso central clinicamente ativa.
• O participante foi diagnosticado com outra malignidade, a menos que esteja livre de doença por pelo menos 5 anos. Os participantes com câncer de pele não melanoma tratado, carcinoma in situ ou neoplasia intraepitelial cervical, independentemente do tempo livre de doença, são elegíveis para este estudo se o tratamento definitivo para a condição tiver sido concluído. Os participantes com câncer de próstata restrito a órgãos sem evidência de doença recorrente ou progressiva são elegíveis se a terapia hormonal tiver sido iniciada ou a malignidade tiver sido removida cirurgicamente ou tratada com radioterapia definitiva.
• O participante recebeu tratamento anterior com ASP2215 ou outros inibidores de FLT3 (com exceção de sorafenibe e midostaurina usados ​​no regime de terapia de primeira linha como parte da indução, consolidação e/ou manutenção).
• O participante tem anormalidade clinicamente significativa do perfil de coagulação, como coagulação intravascular disseminada (DIC).
• O participante passou por uma grande cirurgia dentro de 4 semanas antes da primeira dose do estudo.
• O participante faz radioterapia dentro de 4 semanas antes da primeira dose do estudo.
• O participante tem insuficiência cardíaca congestiva classe 3 ou 4 da New York Heart Association (NYHA), ou participante com histórico de insuficiência cardíaca congestiva classe 3 ou 4 da NYHA no passado, a menos que um ecocardiograma de triagem realizado dentro de 3 meses antes da entrada no estudo resulte em um fração de ejeção do ventrículo esquerdo ≥ 45%.
• O participante requer tratamento com medicamentos concomitantes que são fortes indutores do citocromo P450 (CYP)3A.
• Participantes com média triplicada do intervalo QT corrigido por Fridericia (QTcF) > 450 ms na triagem com base na leitura central.
• Participantes com Síndrome do QT Longo na Triagem.
• Participantes com hipocalemia e hipomagnesemia na Triagem (definidos como valores abaixo do limite inferior do normal [LLN]).
• O participante requer tratamento com medicamentos concomitantes que sejam fortes inibidores ou indutores da glicoproteína P (P-gp), com exceção dos medicamentos considerados absolutamente essenciais para o cuidado do sujeito.
• O participante requer tratamento com medicamentos concomitantes que tenham como alvo o receptor 5-hidroxitriptamina serotonina 1 (5HT1R) ou receptor 5-hidroxitriptamina 2B (5HT2BR) ou receptor sigma inespecífico, com exceção de medicamentos considerados absolutamente essenciais para o cuidado do sujeito.
• O participante tem uma infecção ativa não controlada.
• O participante é conhecido por ter infecção pelo vírus da imunodeficiência humana.
• O participante tem hepatite B ou C ativa ou outro distúrbio hepático ativo.
• O participante tem qualquer condição que o torne inadequado para a participação no estudo.
• O participante tem GVHD clinicamente significativo ativo ou está em tratamento com corticosteroides sistêmicos para GVHD.
• O participante tem uma mutação FLT3 diferente das seguintes: FLT3-ITD, FLT3-TKD/D835 ou FLT3-TKD/I836.