Tutkimus ASP2215:stä verrattuna pelastuskemoterapiaan potilailla, joilla on uusiutunut tai refraktaarinen akuutti myelooinen leukemia (AML), jossa on FMS:n kaltainen tyrosiinikinaasi (FLT3) mutaatio

Sisällyttämiskriteerit:

• Osallistujalla on diagnoosi primaarinen akuutti myelooinen leukemia (AML) tai myelodysplastisen oireyhtymän (MDS) sekundaarinen AML WHO:n luokituksen (2008) mukaan, joka on määritetty hoitavan laitoksen patologian arvioinnissa.

• Osallistuja ei reagoi ensilinjan AML-hoitoon tai on uusiutunut sen jälkeen (hematopoieettisen kantasolusiirron (HSCT) kanssa tai ilman).

  • Ensimmäisen linjan AML-hoitoon reagoimaton määritellään seuraavasti:

    1. Osallistuja ei saavuttanut täydellistä remissiota / täydellistä remissiota epätäydellisen hematologisen toipumisen kanssa / täydellistä remissiota epätäydellisen verihiutaleiden palautumisen kanssa (CR/CRi/CRp) alkuhoidon aikana. Osallistujan, joka on kelvollinen standardihoitoon, on saatava vähintään yksi sykli antrasykliiniä sisältävää induktioestettä vakioannoksena valittua induktiohoitoa varten. Osallistujan, joka ei ole kelvollinen standardihoitoon, on täytynyt saada vähintään yksi täydellinen induktiohoitojakso, jota pidetään optimaalisena hoitovaihtoehtona remission indusoimiseksi tälle henkilölle.

  • Hoitamaton ensimmäinen hematologinen relapsi määritellään seuraavasti:

    1. Osallistujan on täytynyt saavuttaa CR/CRi/CRp ([Cheson et al, 2003] määrittämät kriteerit, katso kohta 5.3) ensimmäisen linjan hoidolla ja hänellä on oltava hematologinen relapsi.
• Osallistuja on positiivinen FLT3-mutaation suhteen luuytimessä tai kokoveressä keskuslaboratorion määrittämänä. Osallistuja, jolla on nopeasti leviävä sairaus ja joka ei pysty odottamaan keskuslaboratoriotuloksia, voidaan ilmoittautua viimeisen interventiohoidon jälkeen tehdyn paikallisen testin perusteella. Osallistujat voidaan rekisteröidä paikallisesta testituloksesta, jos heillä on jokin seuraavista FLT3-mutaatioista: FLT3:n sisäinen tandemdublikaatio (ITD), FLT3-tyrosiinikinaasidomeeni (TKD)/D835 tai FLT3-TKD/I836.
• Osallistujalla on Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suoritustaso ≤ 2.
• Osallistuja on oikeutettu ennalta valittuun pelastuskemoterapiaan.

• Osallistujan on täytettävä seuraavat kliinisissä laboratoriotesteissä osoitetut kriteerit:

  • Seerumin aspartaattiaminotransferaasi ja alaniiniaminotransferaasi ≤ 2,5 x normaalin yläraja (ULN)
  • Seerumin kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x ULN
  • Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 x ULN tai arvioitu glomerulusten suodatusnopeus > 50 ml/min laskettuna ruokavalion muutos munuaissairaudessa -yhtälöllä.
• Osallistuja soveltuu tutkimuslääkkeen oraaliseen antoon.

• Naispuolisen osallistujan tulee joko:

  • Olla ei-hedelmöittyvä:

    1. postmenopausaalinen (määritelty vähintään 1 vuoden ilman kuukautisia) ennen seulontaa, tai
    2. dokumentoitu kirurgisesti steriiliksi (vähintään 1 kuukausi ennen seulontaa)

  • Tai jos on hedelmällisessä iässä,

    1. Sitoudu olemaan yrittämättä tulla raskaaksi tutkimuksen aikana ja 180 päivään tutkimuksen viimeisen annon jälkeen
    2. Ja tee negatiivinen virtsan raskaustesti seulonnassa
    3. Ja jos olet heteroseksuaalisesti aktiivinen, suostu käyttämään jatkuvasti erittäin tehokasta ehkäisyä paikallisesti hyväksyttyjen standardien mukaisesti estemenetelmän lisäksi alkaen seulonnasta ja koko tutkimusjakson ajan ja 180 päivän ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annon jälkeen.
• Naispuolisen osallistujan on suostuttava olemaan imettämättä seulonnan aikana ja koko tutkimusjakson ajan ja 60 päivän ajan viimeisen tutkimuslääkkeen antamisen jälkeen.
• Naispuolinen osallistuja ei saa luovuttaa munasoluja seulonnasta alkaen ja koko tutkimusjakson ajan ja 180 päivää viimeisen tutkimuslääkkeen antamisen jälkeen.
• Miespuolisen osallistujan ja heidän naispuolisten kumppaniensa, jotka voivat tulla raskaaksi, on käytettävä erittäin tehokasta ehkäisyä paikallisesti hyväksyttyjen standardien mukaisesti estemenetelmän lisäksi, joka alkaa seulonnasta ja jatkuu koko tutkimusjakson ajan ja 120 päivää viimeisen tutkimuslääkkeen antamisen jälkeen.
• Miesosallistuja ei saa luovuttaa siittiöitä seulonnasta alkaen ja koko tutkimusjakson ajan ja 120 päivää viimeisen tutkimuslääkkeen antamisen jälkeen.
• Osallistuja sitoutuu olemaan osallistumatta toiseen interventiotutkimukseen hoidon aikana.

Poissulkemiskriteerit:

• Osallistujalla diagnosoitiin akuutti promyelosyyttinen leukemia (APL).
• Osallistujalla on BCR-ABL-positiivinen leukemia (krooninen myelooinen leukemia blastikriisissä).
• Osallistujalla on AML, joka on toissijainen muiden kasvaimien (paitsi MDS:n) aiempaan kemoterapiaan verrattuna.
• Osallistujalla on toinen tai myöhempi hematologinen relapsi tai hän on saanut pelastushoitoa refraktoriseen sairauteen
• Osallistujalla on kliinisesti aktiivinen keskushermoston leukemia.
• Osallistujalla on diagnosoitu toinen pahanlaatuinen kasvain, ellei hän ole ollut taudista vapaa vähintään 5 vuotta. Osallistujat, joilla on hoidettu ei-melanooma-ihosyöpä, in situ karsinooma tai kohdunkaulan intraepiteliaalinen neoplasia taudista vapaasta kestosta riippumatta, ovat oikeutettuja tähän tutkimukseen, jos sairauden lopullinen hoito on saatu päätökseen. Osallistujat, joilla on elinrajoitettu eturauhassyöpä ja joilla ei ole merkkejä uusiutuvasta tai etenevästä sairaudesta, ovat kelpoisia, jos hormonihoito on aloitettu tai pahanlaatuinen syöpä on poistettu kirurgisesti tai hoidettu lopullisella sädehoidolla.
• Osallistuja on saanut aikaisempaa hoitoa ASP2215:llä tai muilla FLT3-estäjillä (lukuun ottamatta sorafenibia ja midostauriinia, joita käytetään ensimmäisen linjan hoito-ohjelmassa osana induktiota, konsolidointia ja/tai ylläpitoa).
• Osallistujalla on kliinisesti merkittävä koagulaatioprofiilin poikkeavuus, kuten disseminoitu intravaskulaarinen koagulaatio (DIC).
• Osallistujalle on tehty suuri leikkaus 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimusannosta.
• Osallistuja saa sädehoitoa 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimusannosta.
• Osallistujalla on kongestiivista sydämen vajaatoimintaa New York Heart Associationin (NYHA) luokkaan 3 tai 4, tai osallistujalla, jolla on aiemmin ollut kongestiivista sydämen vajaatoimintaa NYHA luokkaa 3 tai 4, ellei 3 kuukauden sisällä ennen tutkimukseen tuloa suoritettu seulontakaikututkimus johda vasemman kammion ejektiofraktio, joka on ≥ 45 %.
• Osallistuja tarvitsee hoitoa samanaikaisesti lääkkeillä, jotka ovat vahvoja sytokromi P450 (CYP)3A:n indusoijia.
• Osallistujat, joiden keskimääräinen Fridericia-korjattu QT-aika (QTcF) oli kolminkertainen > 450 ms keskuslukemaan perustuvassa seulonnassa.
• Osallistujat, joilla on pitkä QT-oireyhtymä seulonnassa.
• Osallistujat, joilla on hypokalemia ja hypomagnesemia seulonnassa (määritelty arvoiksi normaalin alarajan [LLN] alapuolella).
• Osallistuja tarvitsee hoitoa samanaikaisilla lääkkeillä, jotka ovat voimakkaita P-glykoproteiinin (P-gp) estäjiä tai indusoijia, lukuun ottamatta lääkkeitä, joita pidetään potilaan hoidon kannalta ehdottoman välttämättöminä.
• Osallistuja vaatii hoitoa samanaikaisilla lääkkeillä, jotka kohdistuvat serotoniinin 5-hydroksitryptamiinireseptoriin 1 (5HT1R) tai 5-hydroksitryptamiinireseptoriin 2B (5HT2BR) tai sigma-epäspesifiseen reseptoriin, lukuun ottamatta lääkkeitä, joita pidetään ehdottoman välttämättöminä potilaan hoidon kannalta.
• Osallistujalla on aktiivinen hallitsematon infektio.
• Osallistujalla tiedetään olevan ihmisen immuunikatovirusinfektio.
• Osallistujalla on aktiivinen hepatiitti B tai C tai muu aktiivinen maksahäiriö.
• Osallistujalla on ehtoja, jotka tekevät Osallistujan sopimattomaksi opintoihin osallistumiseen.
• Osallistujalla on aktiivinen kliinisesti merkittävä GVHD tai hän on hoidossa GVHD:n systeemisillä kortikosteroideilla.
• Osallistujalla on jokin muu FLT3-mutaatio kuin seuraava: FLT3-ITD, FLT3-TKD/D835 tai FLT3-TKD/I836.