Farmacocinética de doses orais repetidas de dabrafenibe e da combinação de dabrafenibe e trametinibe em indivíduos chineses com melanoma

Critério de inclusão:

• Fornecido consentimento informado por escrito assinado.
• Homens e mulheres >=18 anos de idade.
• Melanoma cutâneo histologicamente confirmado que é estágio IIIC (irressecável) ou estágio IV (metastático) e positivo para mutação BRAF V600E/K do laboratório qualificado designado para este estudo.
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
• Função de órgão basal adequada definida por: Contagem absoluta de neutrófilos (ANC): >=1.200 /microlitro (uL); Hemoglobina: >=9 gramas (g)/decilitro (dL); Plaquetas: >=100.000 /uL; Tempo de protrombina/ Razão de normalização internacional e tempo de tromboplastina parcial ativada: <=1,3 x Limite Superior do Normal (LSN); Bilirrubina total: <=1,5 x LSN; Aspartato aminotransferase e Alanina aminotransferase: <=2,5 x LSN; Depuração de creatinina calculada (Calcule a depuração de creatinina usando a fórmula padrão de Cockcroft-Gault): >=50 mililitros (mL)/minuto (min) ou depuração de creatinina na urina de 24 horas>=50 mL/min; Fração de Ejeção do Ventrículo Esquerdo (FEVE): >/= 50% FEVE caso não haja limite inferior de normalidade (LLN) estabelecido para uma determinada instituição.

Critério de exclusão:

• Tratamento prévio com um inibidor de BRAF ou um inibidor de MEK
• Fêmea Grávida ou Lactante.
• História de outra malignidade. Indivíduos com qualquer malignidade anterior com mutação RAS ativadora confirmada a qualquer momento não são elegíveis. Nota: O teste prospectivo de RAS não é necessário. No entanto, se os resultados dos testes RAS anteriores forem conhecidos, eles devem ser usados ​​para avaliar a elegibilidade. Exceção: Indivíduos que estão livres de doença há 5 anos (exceto aqueles com mutações RAS ativadoras confirmadas) ou indivíduos com histórico de câncer de pele não melanoma completamente ressecado ou carcinoma in situ tratado com sucesso são elegíveis.
• As metástases cerebrais são excluídas, a menos que: Todas as lesões conhecidas tenham sido definitivamente tratadas com cirurgia ou cirurgia estereotáxica (radiação cerebral total pode ser administrada como tratamento adjuvante), OU Lesões cerebrais, se ainda presentes, devem ser confirmadas estáveis ​​(ou seja, nenhuma aumento no tamanho da lesão) por >=12 semanas antes da inscrição (a estabilidade deve ser confirmada com duas imagens consecutivas de ressonância magnética (MRI) ou tomografia computadorizada (TC) com contraste, separadas por >6 semanas E Assintomático sem necessidade de corticosteroides por > =4 semanas antes da inscrição, E Sem anticonvulsivantes indutores de enzimas por >=2 semanas antes da inscrição. Além disso, para indivíduos que tiveram metástases cerebrais, mas atualmente não têm evidência de doença (NED), NED por >=12 semanas é necessário e deve ser confirmado por duas varreduras consecutivas, separadas por >=6 semanas, antes da inscrição.
• Qualquer distúrbio médico preexistente grave e/ou instável (além da exceção de malignidade acima), distúrbio psiquiátrico ou outras condições que possam interferir na segurança do sujeito, obtenção de consentimento informado ou conformidade com os procedimentos do estudo.
• Qualquer cirurgia importante, radioterapia extensa, quimioterapia com toxicidade retardada, terapia biológica ou imunoterapia nos 21 dias anteriores à inscrição e/ou quimioterapia diária ou semanal sem o potencial de toxicidade tardia nos 14 dias anteriores à inscrição.
• Qualquer medicamento proibido.
• Administração de um tratamento de estudo experimental dentro de 30 dias ou 5 meias-vidas, o que for mais longo, precedendo a primeira dose do(s) tratamento(s) de estudo neste estudo.
• Reação de hipersensibilidade imediata ou tardia conhecida ou idiossincrasia a medicamentos quimicamente relacionados aos tratamentos do estudo, seus excipientes e/ou dimetil sulfóxido (DMSO).
• Uma história ou evidência de risco cardiovascular, incluindo qualquer um dos seguintes: FEVE atual < LIN institucional; um intervalo QTc corrigido para frequência cardíaca >=480 milissegundos (ms) (usando a fórmula de Bazett); uma história ou evidência de arritmias não controladas clinicamente significativas atuais; Exceção: Indivíduos com fibrilação atrial controlada por >30 dias antes da inscrição são elegíveis; história (nos 6 meses anteriores à inscrição) de síndromes coronárias agudas (incluindo enfarte do miocárdio ou angina instável), angioplastia coronária; história ou evidência de insuficiência cardíaca congestiva atual >=Classe II, conforme definido pelas diretrizes da New York Heart Association (NYHA); hipertensão refratária ao tratamento definida como pressão arterial sistólica >140 milímetros de mercúrio (mmHg) e/ou diastólica >90 mmHg que não pode ser controlada por terapia anti-hipertensiva; indivíduos com desfibriladores intracardíacos; morfologia anormal da válvula cardíaca (>=Grau 2) documentada por ecocardiograma (indivíduos com anormalidades de grau 1 [ou seja, regurgitação/estenose leve] podem ser incluídos no estudo). Indivíduos com espessamento valvular moderado não devem ser incluídos no estudo.
• Anormalidades eletrolíticas incorrigíveis (p. hipocalemia, hipomagnesemia, hipocalcemia determinada pela química do sangue), síndrome do QT longo ou uso de medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QT.
• Uma história de oclusão da veia da retina (RVO)
• História de doença pulmonar intersticial ou pneumonite.
• Histórico de infecção pelo HIV.
• Histórico de infecção pelo vírus da hepatite B (HBV) ou pelo vírus da hepatite C (HCV).
• Indivíduos com evidência laboratorial de HBV e/ou HCV eliminados serão permitidos, definidos como antígeno HBs negativo e ácido desoxirribonucléico (DNA) HBV negativo; e o anticorpo HCV é negativo.