Farmakokinetika opakovaných perorálních dávek dabrafenibu a kombinace dabrafenibu a trametinibu u čínských pacientů s melanomem

Kritéria pro zařazení:

• Poskytl podepsaný písemný informovaný souhlas.
• Muži a ženy >=18 let.
• Histologicky potvrzený kožní melanom, který je buď ve stadiu IIIC (neresekovatelný) nebo ve stadiu IV (metastatický) a je pozitivní na mutaci BRAF V600E/K z kvalifikované laboratoře určené pro tuto studii.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.
• Adekvátní výchozí orgánová funkce definovaná: Absolutním počtem neutrofilů (ANC): >=1 200 /mikrolitr (ul); Hemoglobin: >=9 gramů (g)/decilitr (dl); Krevní destičky: >=100 000/ul; Protrombinový čas/poměr mezinárodní normalizace a aktivovaný parciální tromboplastinový čas: <=1,3 x horní hranice normálu (ULN); Celkový bilirubin: <=1,5 x ULN; Aspartátaminotransferáza a alaninaminotransferáza: <=2,5 x ULN; Vypočítaná clearance kreatininu (Vypočítejte clearance kreatininu pomocí standardního Cockcroft-Gaultova vzorce): >=50 mililitrů (ml)/minutu (min) nebo clearance kreatininu za 24 hodin v moči >=50 ml/min; Ejekční frakce levé komory (LVEF): >/= 50 % LVEF v případě, že pro danou instituci není stanovena dolní hranice normálu (LLN).

Kritéria vyloučení:

• Předchozí léčba inhibitorem BRAF nebo inhibitorem MEK
• Těhotná nebo kojící žena.
• Anamnéza jiné malignity. Subjekty s jakoukoli předchozí malignitou s potvrzenou aktivující mutací RAS kdykoli nejsou způsobilé. Poznámka: Prospektivní testování RAS není vyžadováno. Pokud jsou však známy výsledky předchozího testování RAS, musí být použity při posuzování způsobilosti. Výjimka: Subjekty, které byly bez onemocnění po dobu 5 let (kromě těch s potvrzenými aktivačními mutacemi RAS), nebo subjekty s anamnézou kompletně resekované nemelanomové rakoviny kůže nebo úspěšně léčené in situ karcinomem jsou způsobilé.
• Mozkové metastázy jsou vyloučeny, pokud: Všechny známé léze nebyly definitivně léčeny chirurgickým nebo stereotaktickým chirurgickým zákrokem (jako adjuvantní léčba může být podána ozařování celého mozku), NEBO Mozkové léze, pokud jsou stále přítomny, musí být potvrzeny jako stabilní (tj. zvětšení velikosti léze) po dobu >=12 týdnů před zařazením do studie (stabilita musí být potvrzena dvěma po sobě jdoucími snímky magnetickou rezonancí (MRI) nebo počítačovou tomografií (CT) s kontrastem, s odstupem >6 týdnů A Asymptomatické bez potřeby kortikosteroidů po > = 4 týdny před zařazením A Žádná antikonvulziva indukující enzymy >= 2 týdny před zařazením. Kromě toho pro subjekty, které měly mozkové metastázy, ale v současné době nemají žádné známky onemocnění (NED), je vyžadován NED po dobu >=12 týdnů a musí být potvrzen dvěma po sobě jdoucími skeny, oddělenými od sebe >=6 týdnů, před zařazením.
• Jakákoli vážná a/nebo nestabilní preexistující zdravotní porucha (kromě výše uvedené výjimky z malignity), psychiatrická porucha nebo jiné stavy, které by mohly narušovat bezpečnost subjektu, získání informovaného souhlasu nebo dodržování postupů studie.
• Jakýkoli velký chirurgický zákrok, rozsáhlá radioterapie, chemoterapie s opožděnou toxicitou, biologická terapie nebo imunoterapie během 21 dnů před zařazením do studie a/nebo denní nebo týdenní chemoterapie bez možnosti opožděné toxicity během 14 dnů před zařazením.
• Jakékoli zakázané léky.
• Podávání zkoumané studijní léčby během 30 dnů nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší, před první dávkou studované léčby v této studii.
• Známá okamžitá nebo opožděná hypersenzitivní reakce nebo idiosynkrazie na léky chemicky související se studovanou léčbou, jejich pomocnými látkami a/nebo dimethylsulfoxidem (DMSO).
• Anamnéza nebo důkaz kardiovaskulárního rizika včetně některého z následujících: Aktuální LVEF < Institutional LLN; interval QTc korigovaný pro srdeční frekvenci >=480 milisekund (ms) (pomocí Bazettova vzorce); anamnéza nebo důkaz současných klinicky významných nekontrolovaných arytmií; Výjimka: Subjekty s fibrilací síní kontrolovanou po dobu > 30 dnů před zařazením jsou způsobilé; anamnéza (během 6 měsíců před zařazením) akutních koronárních syndromů (včetně infarktu myokardu nebo nestabilní anginy pectoris), koronární angioplastika; anamnéza nebo důkaz současného městnavého srdečního selhání >=II. třídy, jak je definováno směrnicemi New York Heart Association (NYHA); léčba refrakterní hypertenze definovaná jako krevní tlak systolický > 140 milimetrů rtuti (mmHg) a/nebo diastolický > 90 mm Hg, který nelze kontrolovat antihypertenzní léčbou; subjekty s intrakardiálními defibrilátory; abnormální morfologie srdeční chlopně (>=2. stupeň) dokumentovaná echokardiogramem (do studie mohou být zařazeni jedinci s abnormalitami stupně 1 [tj. mírná regurgitace/stenóza]). Jedinci se středním ztluštěním chlopní by neměli být zařazeni do studie.
• Neopravitelné abnormality elektrolytů (např. hypokalémie, hypomagnezémie, hypokalcémie stanovená biochemickým vyšetřením krve), syndrom dlouhého QT intervalu nebo užívání léčivých přípravků, o kterých je známo, že prodlužují QT interval.
• Okluze retinální žíly v anamnéze (RVO)
• Intersticiální plicní onemocnění nebo pneumonitida v anamnéze.
• Infekce HIV v anamnéze.
• Anamnéza infekce virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV).
• Budou povoleni jedinci s laboratorním průkazem vymizeného HBV a/nebo HCV, který je definován jako negativní na HBs antigen a negativní na HBV deoxyribonukleovou kyselinu (DNA); a HCV protilátka je negativní.