O RCT de Acupuntura em SOP Combinado com IR

1.1 Desenho do estudo Trata-se de um estudo randomizado duplo-cego controlado. 1.2 Seleção e exclusão de participantes Mulheres com SOP e IR serão recrutadas no Departamento de Medicina Tradicional Chinesa no primeiro hospital afiliado da Guangzhou Medical University, Xuzhou maternidade e hospital de saúde infantil, Liwan hospital de medicina tradicional chinesa e hospital afiliado Hexian memorial de Southern Medical University se atenderem aos critérios de inclusão e não tiverem nenhum critério de exclusão. Os indivíduos elegíveis serão abordados e assinarão o formulário de consentimento após explicação detalhada do desenho do estudo e aconselhamento abrangente.

1.3 Visita de triagem As mulheres serão triadas pela manhã após um jejum noturno de 12 horas. Serão dadas informações detalhadas sobre o desenho do estudo.

1.3.1 Assinar consentimento informado O consentimento informado será assinado após aconselhamento detalhado. 1.3.2 Realize o exame físico Realize o exame físico completo, incluindo altura, peso, quadril e medidas da cintura. A altura e o peso serão registrados com precisão de 0,1 cm e 0,1 kg, respectivamente. A circunferência da cintura e do quadril será registrada com precisão de 1 cm. E avaliação de hirsutismo por FG, contagens padrão de lesões de acne e exame pélvico.

1.3.3 Realizar ultrassonografia transvaginal dos ovários Ovários, incluindo o tamanho do ovário em três dimensões, o tamanho do maior folículo/cisto ovariano e o tamanho de cada folículo com diâmetro médio maior que 10 mm e contagem total de folículos antrais (pequenos folículos com diâmetro médio < 10 mm) de cada ovário serão obtidos através de ultrassom transvaginal.

1.3.4 Verifique o teste de gravidez na urina 1.3.5 Amostras de sangue em jejum para excluir outros distúrbios endócrinos Amostras de sangue em jejum (pelo menos 4 h) serão coletadas para excluir quaisquer distúrbios endócrinos: F-glicose, F-insulina, Hba1C (>7%), C- peptídeo, TSH (< 0,2 mIU/mL ou >5,5 mIU/mL), T3 (<1,4 nmol/L ou >2,2nmol/L) e T4 livre (<10pmol/L ou >23pmol/L).

1.3.6 Suspensão de progestina Prescrever progestina para induzir sangramento de abstinência, após a elegibilidade ser determinada.

1.4 Visita de linha de base Após a visita de triagem, se uma mulher preencher os critérios de inclusão e tiver assinado o consentimento informado, ela será designada para a visita de linha de base. A consulta de linha de base ocorre no dia 2 - 5 de um período espontâneo ou após um sangramento de privação após um jejum noturno.

1.4.1 Exames Laboratoriais Colete 20ml de sangue, sendo que 10ml de sangue serão para os exames seguintes. Os 10ml restantes de sangue serão armazenados para posterior determinação de DNA e esfingolipídeos.

1. Esteroides sexuais circulantes: níveis séricos de jejum de hormônio folículo-estimulante (FSH), hormônio luteinizante (LH), estrogênio (E2), prolactina (PRL) e T, globulina ligadora de hormônios sexuais (SHBG) e sulfato de desidroepiandrosterona (DHEAS).
2. Perfil lipídico: Triglicerídeos (TG), colesterol total (TC), lipoproteína de alta densidade (HDL-C), lipoproteína de baixa densidade (LDL-C), apolipoproteína A1 (Apoa1), apolipoproteína B (ApoB), BRT, Renal e Fígado Perfil.
3. Homeostase da glicose: O teste oral de tolerância à glicose (OGTT) com 75 g de glicose. Amostras de sangue serão obtidas para medir a glicose plasmática, insulina sérica e peptídeo C em 0, 60 e 120 min durante o OGTT.

1.4.2 Questionários completos A qualidade de vida será avaliada pelo formulário curto 36 (SF-36), o chinês Quality of Life (ChiQOL), questionários de sono, questionário internacional de atividade física (IPAQ) e o Questionário de Síndrome do Ovário Policístico (PCOS-QOL). Os investigadores também avaliarão os sintomas de ansiedade e depressão pelos questionários Zung SAS e Zung SDS. E complete a tabela de quantização das síndromes da medicina tradicional chinesa (MTC) sobre SOP.

1.4.3 Avaliar as síndromes de pacientes com MTC A diferenciação de síndromes (Bian Zheng) na MTC é a análise abrangente da informação clínica obtida pelos quatro principais procedimentos de diagnóstico da MTC: observação, escuta, questionamento e análise de pulso, e é usada para orientar a escolha do tratamento por acupuntura e/ou fórmulas fitoterápicas da MTC. Na SOP, os pacientes são diferenciados empiricamente em quatro categorias: 1) síndrome de fleuma-umidade, 2) síndrome de estase de sangue, 3) fleuma e 4) estase de sangue.

2. Braços de intervenção 2.1 Informação a todos os sujeitos do estudo Todos os participantes serão aconselhados sobre a importância do exercício físico regular e de uma dieta equilibrada por um nutricionista qualificado. É importante ressaltar que eles serão instruídos a não mudar seus hábitos de exercícios ou dieta durante todo o período do estudo.

Acupuntura verdadeira ou acupuntura simulada e metformina/placebo serão iniciadas 2 dias após a visita inicial, incluindo OGTT. Todos os indivíduos serão solicitados a usar um método de barreira para contracepção. Tratamento de acupuntura verdadeiro e falso será administrado três vezes por semana. Cada sessão de tratamento dura 30 minutos e pode ser separada por um intervalo de 1-3 dias, com um máximo de 90 sessões de tratamento durante 4 meses. Após o terceiro tratamento, todos os pacientes preenchem o questionário de expectativa e credibilidade. Metformina ou placebo serão administrados em 0,5g/vezes, 3 vezes ao dia e por 4 meses.

2.1.1 Verdadeiro protocolo de acupuntura A lógica dos protocolos de acupuntura é baseada nas teorias médicas ocidentais e o protocolo do estudo segue as recomendações CONSORT e STRICTA. Os investigadores usarão protocolos fixos de acupuntura. O protocolo de acupuntura deste RCT segue o protocolo nos seguintes estudos: ClinicalTrial.gov NCT01457209 e NCT02026323.

Agulhas esterilizadas descartáveis, de uso único, feitas de aço inoxidável, 0,25 x 30 mm e 0,30 x 40/50 mm (Hwoto, Suzhou Medical Appliance Fact. 215005 Suzhou, China) será inserido a uma profundidade de 15-35 mm em pontos de acupuntura segmentar localizados nos músculos abdominais e das pernas com inervações correspondentes aos ovários. Dois conjuntos de pontos de acupuntura serão alternados a cada segundo tratamento. O primeiro conjunto consiste no vaso de concepção (CV) 4, CV 12 e estômago (ST) 29 bilateralmente e nos músculos acima do joelho, ST 34 e ST 32 bilateralmente e abaixo do joelho, baço (SP) 6 e ST 36 . Agulhas também serão colocadas em pontos de acupuntura extra segmentares que não inervam os ovários do intestino grosso (LI) 4 bilateralmente. No total, 14 agulhas serão colocadas e todas serão estimuladas manualmente girando a agulha para evocar a sensação da agulha (de qi) uma vez quando inserida. Os seguintes pontos serão conectados a um estimulador elétrico (Export Abteilung, Schwa-Medico GmbH,Wetzlarer Str. 41-43;35630 Ehringshausen): CV 4 a CV 12, ST 29 bilateral, ST34 a ST 32 bilateral. A estimulação é dada como EA de baixa frequência de 2 Hz, comprimento de pulso de 0,3 ms e com uma intensidade ajustada para produzir contrações musculares locais sem dor ou desconforto. As agulhas não conectadas ao estimulador elétrico serão estimuladas manualmente para evocar a sensação de agulha a cada 10 minutos, em um total de 4 vezes. O segundo conjunto consiste em 14 agulhas colocadas em pontos abdominais segmentares e estimuladas eletricamente: ST 27 bilateralmente, CV6 conectado a CV10; e pontos da perna: SP10 conectado a um ponto não-acupuntura localizado 6 cun proximal da borda medial da patela (estimulação elétrica), e SP 6 e fígado (LR) 3 bilateralmente (estimulação manual). Pontos extra segmentares são pericárdio (PC) 6 bilateralmente (estimulação manual).

2.1.2 Técnica de inserção da agulha A inserção da agulha deve ser suave. Aperte a pele pressionando ao redor da área de inserção da agulha e insira a agulha com cuidado.

2.1.3 Agulhas e estimulação Tamanho da agulha: 0,25 x 30 mm ou 0,30 x 40 ou 0,30 x 50 mm. Selecione o comprimento da agulha em relação ao IMC da paciente: agulhas de 0,25 x 30 mm em mulheres com IMC normal; Agulhas 0,30 x 40 mm em mulheres com sobrepeso e agulhas 0,30 x 50 ou 75 mm em mulheres obesas. A profundidade de inserção pode variar de paciente para paciente. As agulhas são colocadas com uma profundidade suficiente para atingir o tecido muscular/fibroso. Quando as agulhas forem inseridas, estimule a agulha suavemente até o qi (sensação da agulha refletindo a ativação dos aferentes sensoriais). Assim que o qi for atingido, certifique-se de que a agulha não machuque ou cause dor e desconforto. As agulhas de estimulação manual que não estão ligadas a um estimulador elétrico (ver abaixo) são estimuladas quando inseridas, após 10 minutos, 20 minutos e imediatamente antes de serem removidas após 30 minutos.

Fixe os eletrodos de acordo com o protocolo. Ligue o estimulador (programa 10) e aumente a intensidade. A intensidade será a mais alta possível sem dor ou desconforto. A amplitude/intensidade da estimulação será ajustada após 10 e 20 minutos ao mesmo tempo em que as agulhas estimuladas manualmente são manipuladas. Após 30 minutos, o estimulador é desligado, os eletrodos desconectados e as agulhas retiradas.

2.1.4 Protocolo falso de acupuntura Agulhas esterilizadas descartáveis ​​de uso único feitas de aço inoxidável, 0,20 x 20 mm (Hwoto, Suzhou Medical Appliance Fact.215005 Suzhou, China) serão inseridos superficialmente a uma profundidade de <5 mm, um em cada ombro e em cada braço em pontos sem acupuntura. É improvável que a colocação de agulhas afete a ovulação e a RI em mulheres com SOP. Eletrodos serão conectados às agulhas e o estimulador será ligado em uma intensidade de zero (sem corrente ativa) para mimetizar a EA no protocolo de acupuntura. Nenhuma estimulação manual das agulhas será realizada. Um ajuste pretendido da intensidade após 10 minutos, 20 minutos e novamente após 30 minutos quando o estimulador é desligado e as agulhas removidas.

2.1.5 Tratamento de acupuntura verdadeiro e falso

1. A hora do dia e o nome do acupunturista em que o paciente recebe acupuntura serão registrados.
2. A intensidade da estimulação (mA) é anotada. Pode variar entre eletrodos diferentes. Observe o intervalo, por exemplo 1,2 - 3,0 mA.
3. Anote quaisquer outros eventos que possam afetar o tratamento (positivo ou negativo).
4. Observar medicações concomitantes.
5. Colete registros menstruais no final de cada ciclo. 2.2 Metformina e placebo A metformina (Kombiglyze XR) e a metformina placebo serão embaladas e testadas por uma empresa de suprimentos farmacêuticos comerciais (Squibb Company, Xangai, China) especificamente para este estudo. Metformina ou placebo serão iniciados 2 dias após a visita inicial, incluindo OGTT. Os indivíduos tomarão 0,5 g/vezes, 3 vezes ao dia por até 6 ciclos.

2.3 Acompanhamento e exame durante o tratamento O exame físico será realizado mensalmente. Cada menstruação deve ser registrada, incluindo a data, volume e duração da menstruação durante todo o estudo e acompanhamento. A condição de exercício físico e dieta será registrada para cada ciclo. O OGTT será repetido no terceiro mês durante o tratamento.

2.4 Fim da visita de tratamento

Durante a visita final do tratamento, todas as medidas iniciais serão repetidas conforme listado abaixo:

1. Realizar exame físico, incluindo sinais vitais, altura, peso, medidas de quadril e cintura, bem como repetir avaliações de hirsutismo e acne após o término do tratamento ou gravidez.
2. Repita os níveis séricos de esteróides de hormônios sexuais e perfil metabólico.
3. Repita a ultrassonografia transvaginal da morfologia ovariana.
4. Repita OGTT.
5. Colete 20ml de sangue e distribua 10ml de sangue após a separação do soro. Outros 10ml de sangue são para determinação de DNA e esfingolipídeos.
6. Repita os questionários de QV, sono, ansiedade/depressão IPAQ e a tabela de quantização da MTC.
7. Colete registros menstruais.
8. Registrar eventos adversos e medicações concomitantes.
9. Responda às duas perguntas sobre o tratamento com acupuntura. 2.5 Visita de acompanhamento A visita inicial e de fim do tratamento será repetida 3 meses após o último tratamento (consulte o ponto 1-8 em Visita de fim do tratamento). Todos os participantes serão acompanhados com visitas mensais aos acupunturistas durante 3 meses. A condição de exercício físico e dieta será registrada a cada mês.

2.6 Análise de segurança Os eventos adversos serão categorizados e a porcentagem de pacientes que apresentaram eventos adversos e eventos adversos graves durante o período de tratamento e período de acompanhamento será documentada. Testes qui-quadrado serão realizados para examinar as diferenças na proporção do total e categorias de eventos adversos.

2.7 Estatísticas Uma amostra do teste de Kolmogorov-Smirnov será utilizada para testar a distribuição normal de variáveis ​​contínuas. Variáveis ​​contínuas serão apresentadas como média ± desvio padrão se forem normalmente distribuídas ou como medianas com intervalos interquartis se não forem normalmente distribuídas. A comparação estatística será realizada de acordo com a intenção de tratar pelo teste t de Student, teste U de Mann-Whitney e teste de postos sinalizados de Wilcoxon para variáveis ​​contínuas e por testes χ2 para variáveis ​​categóricas quando apropriado. Todas as análises estatísticas dos dados serão realizadas usando o programa SPSS versão 21.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, EUA), e um valor de P < 0,05 será considerado estatisticamente significativo.