L'RCT di agopuntura su PCOS combinato con IR

1.1 Disegno dello studio Si tratta di uno studio randomizzato in doppio cieco controllato. 1.2 Selezione ed esclusione dei soggetti Le donne con PCOS e IR saranno reclutate dal Dipartimento di medicina tradizionale cinese nel primo ospedale affiliato dell'Università medica di Guangzhou, Xuzhou Maternity & Child Health Hospital, Liwan Hospital of Traditional Chinese Medicine e Hexian Memorial Affiliated Hospital di Southern Medical University se soddisfano i criteri di inclusione e non hanno criteri di esclusione. I soggetti idonei verranno contattati e firmeranno il modulo di consenso dopo una spiegazione dettagliata del disegno dello studio e una consulenza completa.

1.3 Visita di screening Le donne saranno sottoposte a screening al mattino dopo un digiuno notturno di 12 ore. Verranno fornite informazioni dettagliate sul disegno dello studio.

1.3.1 Firmare il consenso informato Il consenso informato verrà firmato dopo una consulenza dettagliata. 1.3.2 Eseguire un esame fisico Eseguire un esame fisico completo, compresa la misurazione di altezza, peso, fianchi e girovita. Altezza e peso saranno registrati rispettivamente con l'approssimazione di 0,1 cm e 0,1 kg. La circonferenza della vita e dell'anca sarà registrata con l'approssimazione di 1 cm. E valutazione dell'irsutismo tramite FG, conta delle lesioni da acne standard dell'acne ed esame pelvico.

1.3.3 Eseguire l'ecografia transvaginale delle ovaie Ovaie, inclusa la dimensione ovarica in tre dimensioni, la dimensione del follicolo/cisti ovarico più grande e la dimensione di ogni follicolo con un diametro medio superiore a 10 mm e il conteggio totale dei follicoli antrali (piccoli follicoli con diametro medio < 10 mm) di ciascuna ovaia saranno ottenuti mediante ecografia transvaginale.

1.3.4 Controllare il test di gravidanza sulle urine 1.3.5 Prelievi di sangue a digiuno per escludere altri disturbi endocrini Verranno prelevati campioni di sangue a digiuno (almeno 4 ore) per escludere eventuali disturbi endocrini:F-glucosio, F-insulina, Hba1C (>7%), C- peptide, TSH (< 0,2 mIU/mL o >5,5 mIU/mL), T3 (<1,4 nmol/L o >2,2 nmol/L) e T4 libera (<10 pmol/L o >23 pmol/L).

1.3.6 Sospensione del progestinico Prescrivere il progestinico per indurre l'emorragia da sospensione, dopo aver determinato l'idoneità.

1.4 Visita di riferimento Dopo la visita di screening, se una donna soddisfa i criteri di inclusione e ha firmato il consenso informato verrà assegnata alla visita di riferimento. La visita basale avviene dal 2° al 5° giorno di un ciclo spontaneo o dopo un'emorragia da sospensione dopo un digiuno notturno.

1.4.1 Esame di laboratorio Raccogliere 20 ml di sangue e 10 ml di sangue serviranno per i seguenti test. I restanti 10 ml di sangue verranno conservati per la successiva determinazione del DNA e dello sfingolipide.

1. Steroidi sessuali circolanti: livelli sierici a digiuno di ormone follicolo-stimolante (FSH), ormone luteinizzante (LH), estrogeni (E2), prolattina (PRL) e T, globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG) e deidroepiandrosterone solfato (DHEAS).
2. Profilo lipidico: trigliceridi (TG), colesterolo totale (TC), lipoproteine ​​ad alta densità (HDL-C), lipoproteine ​​a bassa densità (LDL-C), apolipoproteina A1 (Apoa1), apolipoproteina B (ApoB), BRT, Renale e Fegato Profilo.
3. Omeostasi del glucosio: il test di tolleranza al glucosio orale (OGTT) con 75 g di glucosio. Verranno prelevati campioni di sangue per misurare la glicemia, l'insulina sierica e il peptide C a 0, 60 e 120 minuti durante l'OGTT.

1.4.2 Questionari completi La qualità della vita sarà valutata mediante il modulo breve 36 (SF-36), il questionario sulla qualità della vita cinese (ChiQOL), il questionario sul sonno, il questionario internazionale sull'attività fisica (IPAQ) e il questionario sulla sindrome dell'ovaio policistico (PCOS-QOL). Gli investigatori valuteranno anche i sintomi di ansia e depressione mediante i questionari Zung SAS e Zung SDS. E completa la tabella di quantizzazione delle sindromi della medicina tradizionale cinese (MTC) sulla PCOS.

1.4.3 Valutare le sindromi della MTC dei pazienti La differenziazione della sindrome (Bian Zheng) nella MTC è l'analisi completa delle informazioni cliniche ottenute dalle quattro principali procedure diagnostiche della MTC: osservazione, ascolto, domande e analisi del polso, ed è utilizzata per guidare la scelta del trattamento mediante agopuntura e/o formule erboristiche di MTC. Nella PCOS, i pazienti sono empiricamente differenziati in quattro categorie: 1) sindrome da flemma-umidità, 2) sindrome da stasi del sangue, 3) flemma e 4) stasi del sangue.

2. Bracci di intervento 2.1 Informazioni a tutti i soggetti dello studio Tutti i partecipanti saranno informati dell'importanza di un regolare esercizio fisico e di una dieta equilibrata da un dietologo esperto. È importante sottolineare che verranno istruiti a non modificare le loro abitudini di esercizio o dieta durante l'intero periodo di studio.

La vera agopuntura o l'agopuntura fittizia e la metformina/placebo verranno avviate 2 giorni dopo la visita di riferimento, incluso l'OGTT. A tutti i soggetti verrà chiesto di utilizzare un metodo di barriera per la contraccezione. Il trattamento di agopuntura vero e fittizio verrà somministrato tre volte a settimana. Ogni sessione di trattamento dura 30 minuti e può essere separata da un intervallo di 1-3 giorni, con un massimo di 90 sessioni di trattamento durante 4 mesi. Dopo il terzo trattamento, tutti i pazienti compilano il questionario sulle aspettative e sulla credibilità. La metformina o il placebo verranno somministrati a 0,5 g/ora, 3 volte al giorno e per 4 mesi.

2.1.1 Vero protocollo di agopuntura La logica dei protocolli di agopuntura si basa sulle teorie della medicina occidentale e il protocollo di studio segue le raccomandazioni CONSORT e STRICTA. I ricercatori utilizzeranno protocolli di agopuntura fissi. Il protocollo di agopuntura di questo RCT segue il protocollo nei seguenti studi: ClinicalTrial.gov NCT01457209 e NCT02026323.

Aghi sterilizzati monouso, monouso, in acciaio inossidabile, 0,25 x 30 mm e 0,30 x 40/50 mm (Hwoto, Suzhou Medical Appliance Fact. 215005 Suzhou, Cina) verrà inserito a una profondità di 15-35 mm in punti di agopuntura segmentali situati nei muscoli addominali e delle gambe con innervazioni corrispondenti alle ovaie. Due set di punti di agopuntura verranno alternati ogni due trattamenti. Il primo set è costituito da vaso del concepimento (CV) 4, CV 12 e stomaco (ST) 29 bilateralmente e nei muscoli sopra il ginocchio, ST 34 e ST 32 bilateralmente e sotto il ginocchio, milza (SP) 6 e ST 36 . Gli aghi verranno inoltre posizionati in punti di agopuntura extra segmentali che non innervano le ovaie dell'intestino crasso (LI) 4 bilateralmente. In totale verranno posizionati 14 aghi e tutti saranno stimolati manualmente ruotando l'ago per evocare la sensazione dell'ago (de qi) una volta inserito. I seguenti punti saranno collegati a uno stimolatore elettrico (Export Abteilung, Schwa-Medico GmbH,Wetzlarer Str. 41-43;35630 Ehringshausen): CV 4 a CV 12, ST 29 bilaterale, ST34 a ST 32 bilaterale. La stimolazione viene fornita come EA a bassa frequenza di 2 Hz, durata dell'impulso di 0,3 ms e con un'intensità regolata per produrre contrazioni muscolari locali senza dolore o disagio. Gli aghi non collegati allo stimolatore elettrico saranno stimolati manualmente per evocare la sensazione dell'ago ogni 10 minuti, in totale 4 volte. Il secondo set è composto da 14 aghi posti in punti addominali segmentali e stimolati elettricamente: ST 27 bilateralmente, CV6 collegato a CV10; e punti della gamba: SP10 connesso a un punto non di agopuntura situato 6 cun prossimalmente al bordo mediale della rotula (stimolazione elettrica) e SP 6 e fegato (LR) 3 bilateralmente (stimolazione manuale). I punti extra segmentali sono il pericardio (PC) 6 bilateralmente (stimolazione manuale).

2.1.2 Tecnica di inserimento dell'ago L'inserimento dell'ago deve essere delicato. Stringere la pelle premendo intorno all'area di inserimento dell'ago e inserire delicatamente l'ago.

2.1.3 Aghi e stimolazione Dimensione dell'ago: 0,25 x 30 mm o 0,30 x 40 o 0,30 x 50 mm. Selezionare la lunghezza dell'ago rispetto al BMI del paziente: aghi da 0,25 x 30 mm nelle donne con BMI normale; Aghi da 0,30 x 40 mm nelle donne in sovrappeso e aghi da 0,30 x 50 o 75 mm nelle donne obese. La profondità di inserimento può variare da paziente a paziente. Gli aghi sono posizionati a una profondità sufficiente per raggiungere il tessuto muscolare/fibroso. Quando l'ago è inserito, stimolalo delicatamente fino a de qi (sensazione dell'ago che riflette l'attivazione delle afferenze sensoriali). Non appena de qi è stato raggiunto, assicurati che l'ago non faccia male o causi dolore e disagio. La stimolazione manuale degli aghi non collegati a uno stimolatore elettrico (vedi sotto) viene stimolata quando vengono inseriti, dopo 10 minuti, 20 minuti e immediatamente prima che vengano rimossi dopo 30 minuti.

Collegare gli elettrodi secondo il protocollo. Accendi lo stimolatore (programma 10) e aumenta l'intensità. L'intensità sarà la più alta possibile senza dolore o fastidio. L'ampiezza/intensità della stimolazione verrà regolata dopo 10 e 20 minuti nello stesso momento in cui vengono manipolati gli aghi stimolati manualmente. Dopo 30 minuti lo stimolatore viene spento, gli elettrodi scollegati e gli aghi estratti.

2.1.4 Protocollo fittizio di agopuntura Aghi sterilizzati monouso in acciaio inossidabile, 0,20 x 20 mm (Hwoto, Suzhou Medical Appliance Fact.215005 Suzhou, Cina) verrà inserito superficialmente a una profondità <5 mm, uno in ciascuna spalla e uno in ciascuna parte superiore del braccio in punti diversi dall'agopuntura. È improbabile che il posizionamento degli aghi influenzi l'ovulazione e l'IR nelle donne con PCOS. Gli elettrodi saranno attaccati agli aghi e lo stimolatore sarà acceso a un'intensità pari a zero (nessuna corrente attiva) per imitare l'EA nel protocollo di agopuntura. Non verrà eseguita alcuna stimolazione manuale degli aghi. Una regolazione prevista dell'intensità dopo 10 minuti, 20 minuti e ancora dopo 30 minuti quando lo stimolatore è spento e gli aghi rimossi.

2.1.5 Vero e falso trattamento di agopuntura

1. Verranno registrati l'ora del giorno e il nome dell'agopuntore in cui il paziente riceve l'agopuntura.
2. Si annota l'intensità della stimolazione (mA). Può variare tra diversi elettrodi. Notare l'intervallo, ad es. 1,2 - 3,0 mA.
3. Prendere nota di qualsiasi altro evento che possa influenzare il trattamento (positivo o negativo).
4. Nota i farmaci concomitanti.
5. Raccogli i registri mestruali alla fine di ogni ciclo. 2.2 Metformina e placebo Metformina (Kombiglyze XR) e metformina placebo saranno confezionate e testate da una società fornitrice di farmacie commerciali (Squibb Company, Shanghai, Cina) appositamente per questo studio. La metformina o il placebo verranno avviati 2 giorni dopo la visita al basale, incluso l'OGTT. I soggetti assumeranno 0,5 g/ora, 3 volte al giorno per un massimo di 6 cicli.

2.3 Monitoraggio ed esame durante il trattamento L'esame fisico verrà eseguito mensilmente. Ogni mestruazione deve essere registrata, compresa la data, il volume e la durata delle mestruazioni durante l'intero studio e il follow-up. Ad ogni ciclo verrà registrata la condizione di esercizio fisico e dieta. L'OGTT sarà ripetuto nel terzo mese durante il trattamento.

2.4 Visita di fine trattamento

Durante la visita di fine trattamento verranno ripetute tutte le misurazioni di base come elencato di seguito:

1. Eseguire un esame fisico, inclusi segni vitali, altezza, peso, misurazioni dell'anca e della vita, nonché ripetere le valutazioni dell'irsutismo e dell'acne dopo la fine del trattamento o della gravidanza.
2. Ripetere i livelli sierici degli steroidi ormonali sessuali e il profilo metabolico.
3. Ripetere l'ecografia transvaginale della morfologia ovarica.
4. Ripetere OGTT.
5. Raccogliere 20 ml di sangue e distribuire 10 ml di sangue dopo la separazione del siero. Altri 10 ml di sangue servono per la determinazione del DNA e dello sfingolipide.
6. Ripetere i questionari QOL, sonno, ansia/depressione IPAQ e la tabella di quantizzazione della MTC.
7. Raccogli i registri mestruali.
8. Registrare eventi avversi e farmaci concomitanti.
9. Rispondi alle due domande sul trattamento di agopuntura. 2.5 Visita di follow-up La visita basale e di fine trattamento sarà ripetuta 3 mesi dopo l'ultimo trattamento (vedere i punti 1-8 sotto Visita di fine trattamento). Tutti i partecipanti saranno seguiti con visite mensili agli agopuntori per 3 mesi. La condizione di esercizio fisico e dieta sarà registrata ogni mese.

2.6 Analisi della sicurezza Gli eventi avversi saranno classificati e sarà documentata la percentuale di pazienti che hanno manifestato eventi avversi ed eventi avversi gravi durante il periodo di trattamento e il periodo di follow-up. Saranno eseguiti test chi-quadrato per esaminare le differenze nella proporzione del totale e nelle categorie di eventi avversi.

2.7 Statistica Un campione del test di Kolmogorov-Smirnov sarà utilizzato per testare la distribuzione normale di variabili continue. Le variabili continue saranno presentate come medie ± deviazioni standard se sono distribuite normalmente o come mediane con intervalli interquartili se non sono distribuite normalmente. Il confronto statistico sarà effettuato secondo l'intenzione di trattare mediante test t di Student, test U di Mann-Whitney e test dei ranghi con segno di Wilcoxon per variabili continue e test χ2 per variabili categoriche ove appropriato. Tutte le analisi statistiche dei dati saranno eseguite utilizzando il programma SPSS versione 21.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA) e un valore P <0,05 sarà considerato statisticamente significativo.