Radioterapia Estereotáxica e Anticorpo Anti-PD1 (Pembrolizumab) para Tumores Renais Oligometastáticos (RAPPORT)

Critério de inclusão:

1. Forneceu consentimento informado por escrito para o estudo.
2. Ter pelo menos 18 anos de idade no dia da assinatura do consentimento informado.
3. Ter oligometástases (1-5 metástases) e doença mensurável com base em RECIST 1.1.
4. Os participantes devem ter um carcinoma de células renais metastático confirmado histológica ou citologicamente. As lesões oligometastáticas não precisam ser biopsiadas, mas devem ser clinicamente consistentes para representar doença metastática.
5. O paciente pode ser virgem de tratamento ou ter recebido anteriormente até 2 linhas de tratamento sistêmico (p. pazopanibe ou sunitinibe). O número total de metástases durante o período pré-julgamento não deve ser superior a 5.
6. Deve ter tido consideração cirúrgica para metastasectomia e considerado apropriado para SABR devido a inoperabilidade médica, fatores técnicos ou cirurgia recusada pelo paciente.
7. Deve ter pelo menos uma metástase para a qual o SABR seja tecnicamente viável.
8. Esteja disposto a fornecer tecido de arquivo de uma lesão de RCC primária ou metastática previamente biopsiada ou excisada (se disponível). Se for seguro fazê-lo, será feito um pedido de amostra recém-obtida (obtida até 4 semanas antes do início do tratamento). No entanto, a participação nesta biópsia é totalmente opcional.
9. Ter um status de desempenho de 0-2 na escala de desempenho ECOG

10. Demonstrar função adequada do órgão, conforme definido abaixo, todos os exames laboratoriais devem ser realizados em até 10 dias após o registro.

    • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) - ≥1,5 X 10^9/L
    • Plaquetas - ≥100 X 10^9/L
    • Hemoglobina - ≥90 g/L ou ≥5,6 mmol/L sem transfusão ou dependência de EPO (dentro de 7 dias da avaliação)
    • Creatinina sérica OU depuração de creatinina medida ou calculada (GFR também pode ser usada no lugar de creatinina ou CrCl) - ≤1,5 ​​X limite superior do normal (LSN) OU ≥60 mL/min para participante com níveis de creatinina > 1,5 X LSN institucional
    • Bilirrubina total sérica - ≤ 1,5 X LSN OU bilirrubina direta ≤ LSN para participantes com níveis de bilirrubina total > 1,5 LSN
    • AST (SGOT) e ALT (SGPT) - ≤ 2,5 X LSN OU ≤ 5 X LSN para participantes com metástases hepáticas
    • Albumina - >2,5 mg/dL
    • Razão Normalizada Internacional (INR) ou Tempo de Protrombina (PT) - ≤1,5 ​​X LSN, a menos que o participante esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou PTT esteja dentro da faixa terapêutica de uso pretendido de anticoagulantes
    • Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada (aPTT) - ≤1,5 ​​X LSN, a menos que o participante esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou PTT esteja dentro da faixa terapêutica de uso pretendido de anticoagulantes
11. Expectativa de vida > 12 meses.
12. Estar disposto e ser capaz de cumprir todos os requisitos do estudo, incluindo tratamento, avaliação e acompanhamento.
13. A participante do sexo feminino com potencial para engravidar deve ter urina ou gravidez com soro negativo dentro de 72 horas antes de receber a primeira dose da medicação do estudo. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico.
14. As participantes do sexo feminino com potencial para engravidar devem estar dispostas a usar 2 métodos de controle de natalidade ou ser cirurgicamente estéreis, ou abster-se de atividade heterossexual durante o estudo até 120 dias após a última dose da medicação do estudo (consulte a Seção 9.4.2: Contracepção). As participantes com potencial para engravidar são aquelas que não foram esterilizadas cirurgicamente ou não menstruaram por > 1 ano.
15. Os participantes do sexo masculino devem concordar em usar um método adequado de contracepção começando com a primeira dose da terapia do estudo até 120 dias após a última dose da terapia do estudo

Critério de exclusão:

1. Com base na avaliação clínica do volume da doença e taxa de progressão dos depósitos tumorais do paciente, o paciente requer terapia imediata com TKI.

2. Teve anteriormente radioterapia de alta dose (equivalente biológico de 30Gy em 10#) para uma área a ser tratada que inclui corpos vertebrais (ver abaixo).

   Nota: A radioterapia prévia de alta dose é definida como uma dose equivalente biológica acima de 30 Gy em 10 frações usando uma relação alfa/beta [82] de 3. Quando um paciente recebeu radioterapia em uma dose equivalente ou inferior à definida acima, a radioterapia estereotáxica da área pode ser considerada. Ao fazer isso, a avaliação do volume e da dose total recebida por qualquer região de sobreposição deve ser feita e documentada gerando um plano cumulativo que incorpore os campos de tratamento anterior e atual. É responsabilidade do radioterapeuta responsável pelo tratamento revisar tanto o plano atual quanto o plano cumulativo, incluindo a radioterapia anterior.

3. Tem evidência de metástases intracranianas não tratadas ou ativas. Os pacientes que tiveram metástase cerebral totalmente ressecada ou aqueles controlados por radioterapia estereotáxica são elegíveis, desde que não necessitem de corticosteroides para controle sintomático.
4. Tem evidências de compressão da medula espinhal.
5. Tem uma pontuação neoplásica de instabilidade espinhal ≥ 7, a menos que a lesão seja revisada por um serviço de neurocirurgia e considerada estável (consulte o Apêndice 3).
6. Requer fixação cirúrgica da lesão óssea para estabilidade. Isso deve ser feito antes da inscrição no teste.
7. Tem um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia sistêmica com esteróides ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias após o registro.
8. Tem um histórico conhecido de TB ativa (Bacillus Tuberculosis).
9. Hipersensibilidade ao pembrolizumabe ou a qualquer um de seus excipientes.
10. Teve um anticorpo monoclonal anticâncer anterior (mAb) dentro de 4 semanas após o registro ou que não se recuperou (ou seja, ≤ Grau 1 ou na linha de base) de eventos adversos devido a agentes administrados mais de 4 semanas antes.

11. Teve quimioterapia anterior, terapia de moléculas pequenas direcionadas ou radioterapia dentro de 2 semanas após o registro ou que não se recuperou (ou seja, ≤ Grau 1 ou na linha de base) de eventos adversos devido a um agente administrado anteriormente.

    Nota: Os participantes com neuropatia ≤ Grau 2 são uma exceção a este critério e podem se qualificar para o estudo.

    Nota: Se o participante foi submetido a uma cirurgia de grande porte, ele deve ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes de iniciar a terapia.

12. Tem uma malignidade adicional conhecida que está progredindo ou requer tratamento ativo. As exceções incluem carcinoma basocelular da pele ou carcinoma espinocelular da pele submetido a terapia potencialmente curativa ou câncer cervical in situ.
13. Tem metástases ativas conhecidas no sistema nervoso central (SNC) e/ou meningite carcinomatosa. Os participantes com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar desde que estejam estáveis ​​(sem evidência de progressão por imagem por pelo menos quatro semanas antes da primeira dose do tratamento experimental e quaisquer sintomas neurológicos tenham retornado à linha de base), não tenham evidência de crescimento cerebral novo metástases e não estão usando esteróides dentro de 7 dias após o registro. Esta exceção não inclui meningite carcinomatosa que é excluída independentemente da estabilidade clínica.
14. Tem doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). Terapia de substituição (por ex. tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico.
15. Tem história conhecida ou qualquer evidência de pneumonite não infecciosa ativa.
16. Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica.
17. Tem um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do participante durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do participante participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento.
18. Tem distúrbios psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do julgamento.
19. Está grávida ou amamentando, ou espera conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a visita de triagem até 120 dias após a última dose do tratamento do estudo.
20. Recebeu terapia anterior com um agente anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2.
21. Tem um histórico conhecido de Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) (anticorpos HIV 1/2).
22. Tem Hepatite B ativa conhecida (por exemplo, HBsAg reativo) ou Hepatite C (por exemplo, HCV RNA [qualitativo] é detectado).
23. Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias após o registro