Stereotaktická radioterapie a protilátka proti PD1 (Pembrolizumab) pro oligometastatické nádory ledvin (RAPPORT)

Kritéria pro zařazení:

1. Poskytl písemný informovaný souhlas se zkouškou.
2. Mít v den podpisu informovaného souhlasu alespoň 18 let.
3. Mít oligometastázy (1-5 metastáz) a měřitelné onemocnění na základě RECIST 1.1.
4. Účastníci musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený metastatický renální karcinom. Oligometastatické léze nemusí být biopsie, ale musí být klinicky konzistentní, aby reprezentovaly metastatické onemocnění.
5. Pacient může být buď dosud neléčený, nebo již dříve dostával až 2 linie systémové léčby (např. pazopanib nebo sunitinib). Celkový počet metastáz v průběhu přípravného období by neměl být vyšší než 5.
6. Musel mít chirurgickou úvahu o metastazektomii a považovat za vhodné pro SABR kvůli lékařské inoperabilitě, technickým faktorům nebo chirurgickému výkonu u pacienta.
7. Musí mít alespoň jednu metastázu, pro kterou je SABR technicky dosažitelný.
8. Buďte ochotni poskytnout archivní tkáň z dříve biopsie nebo excidované primární nebo metastatické léze RCC (pokud je k dispozici). Je-li to bezpečné, bude požádán o nově získaný vzorek (získaný do 4 týdnů před zahájením léčby), avšak účast na této biopsii je zcela dobrovolná.
9. Mít stav výkonu 0-2 na stupnici výkonu ECOG

10. Prokázat adekvátní orgánovou funkci, jak je definováno níže, všechny screeningové laboratoře by měly být provedeny do 10 dnů od registrace.

    • Absolutní počet neutrofilů (ANC) - ≥1,5 X 10^9/l
    • Krevní destičky - ≥100 X 10^9/l
    • Hemoglobin – ≥90 g/l nebo ≥5,6 mmol/l bez transfuze nebo závislosti na EPO (do 7 dnů od posouzení)
    • Sérový kreatinin NEBO Změřená nebo vypočítaná clearance kreatininu (GFR lze také použít místo kreatininu nebo CrCl) - ≤1,5 ​​násobek horní hranice normálu (ULN) NEBO ≥60 ml/min pro účastníka s hladinami kreatininu > 1,5 násobek ústavní ULN
    • Celkový bilirubin v séru – ≤ 1,5 X ULN NEBO přímý bilirubin ≤ ULN pro účastníky s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 ULN
    • AST (SGOT) a ALT (SGPT) - ≤ 2,5 X ULN NEBO ≤ 5 X ULN pro účastníky s jaterními metastázami
    • Albumin - >2,5 mg/dl
    • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) - ≤ 1,5 X ULN, pokud účastník nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo PTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií
    • Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) - ≤ 1,5 X ULN, pokud účastník nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo PTT v terapeutickém rozsahu zamýšleného použití antikoagulancií
11. Předpokládaná délka života > 12 měsíců.
12. Být ochoten a schopen splnit všechny požadavky studie, včetně léčby, účasti na hodnocení a následného sledování.
13. Účastnice ve fertilním věku by měly mít negativní těhotenství v moči nebo séru do 72 hodin před podáním první dávky studovaného léku. Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test.
14. Účastnice ve fertilním věku by měly být ochotny používat 2 metody antikoncepce nebo být chirurgicky sterilní nebo se zdržet heterosexuální aktivity po dobu 120 dnů po poslední dávce studovaného léku (viz část 9.4.2: Antikoncepce). Účastnice ve fertilním věku jsou ty, které nebyly chirurgicky sterilizovány nebo nemají menstruaci déle než 1 rok.
15. Mužští účastníci by měli souhlasit s používáním adekvátní metody antikoncepce počínaje první dávkou studované terapie do 120 dnů po poslední dávce studované terapie

Kritéria vyloučení:

1. Na základě klinického posouzení objemu onemocnění a rychlosti progrese nádorových ložisek pacienta vyžaduje pacient okamžitou terapii TKI.

2. Absolvoval předchozí radioterapii vysokou dávkou (biologický ekvivalent 30 Gy v 10#) na ošetřovanou oblast, která zahrnuje těla obratlů (viz níže).

   Poznámka: Předchozí vysokodávková radioterapie je definována jako biologická ekvivalentní dávka vyšší než 30 Gy v 10 frakcích s použitím poměru alfa/beta [82] 3. Pokud pacient dostal radioterapii v ekvivalentní nebo nižší dávce, než jaká je definována výše, lze zvážit stereotaktickou radioterapii dané oblasti. Přitom musí být provedeno vyhodnocení objemu a celkové dávky přijaté jakoukoli překrývající se oblastí a zdokumentováno vytvořením kumulativního plánu zahrnujícího jak předchozí, tak aktuální pole léčby. Je na odpovědnosti ošetřujícího radiačního onkologa, aby přezkoumal jak aktuální plán, tak i kumulativní plán včetně předchozí radioterapie.

3. Má známky neléčených nebo aktivních intrakraniálních metastáz. Pacienti, kteří měli plně resekované mozkové metastázy nebo pacienti kontrolovaní stereotaktickou radioterapií, jsou způsobilí, pokud nepotřebují kortikosteroidy pro symptomatickou kontrolu.
4. Má známky komprese míchy.
5. Má neoplastické skóre spinální nestability ≥ 7, pokud léze nebyla zkontrolována neurochirurgickým oddělením a považována za stabilní (viz Příloha 3).
6. Pro stabilitu vyžaduje chirurgickou fixaci kostní léze. Toto musí být provedeno před přihlášením do zkušebního období.
7. Má diagnózu imunodeficience nebo dostává systémovou léčbu steroidy nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby do 7 dnů od registrace.
8. Má známou anamnézu aktivní TBC (Bacillus tuberkulóza).
9. Hypersenzitivita na pembrolizumab nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku.
10. Měl předchozí protirakovinnou monoklonální protilátku (mAb) do 4 týdnů od registrace nebo se nezotavil (tj. ≤ 1. stupeň nebo na začátku) z nežádoucích účinků způsobených látkami podanými před více než 4 týdny.

11. Prodělal předchozí chemoterapii, cílenou terapii malými molekulami nebo radiační terapii do 2 týdnů od registrace nebo se nezotavil (tj. ≤ 1. stupeň nebo na začátku) z nežádoucích příhod způsobených dříve podanou látkou.

    Poznámka: Účastníci s neuropatií ≤ 2. stupně jsou výjimkou z tohoto kritéria a mohou se kvalifikovat do studie.

    Poznámka: Pokud účastník podstoupil rozsáhlou operaci, musí se před zahájením terapie adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence.

12. Má známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu. Výjimkou je bazocelulární karcinom kůže nebo spinocelulární karcinom kůže, který prošel potenciálně kurativní terapií nebo in situ karcinom děložního čípku.
13. Má známé aktivní metastázy do centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitidu. Účastníci s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou stabilní (bez důkazu progrese zobrazovacím vyšetřením po dobu nejméně čtyř týdnů před první dávkou zkušební léčby a jakékoli neurologické příznaky se vrátily na výchozí hodnotu), nemají žádné známky nového nebo zvětšujícího se mozku metastázy a neužívají steroidy do 7 dnů od registrace. Tato výjimka nezahrnuje karcinomatózní meningitidu, která je vyloučena bez ohledu na klinickou stabilitu.
14. Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Náhradní terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická kortikosteroidní substituční terapie při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby.
15. Má známou anamnézu nebo jakýkoli důkaz aktivní, neinfekční pneumonitidy.
16. Má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu.
17. má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast účastníka po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu účastníka se zúčastnit, podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele.
18. Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.
19. Je těhotná nebo kojí nebo očekává početí nebo otce dětí během plánovaného trvání studie, počínaje screeningovou návštěvou do 120 dnů po poslední dávce zkušební léčby.
20. Podstoupil předchozí léčbu přípravkem anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anti-PD-L2.
21. Má známou anamnézu viru lidské imunodeficience (HIV) (HIV 1/2 protilátky).
22. Má známou aktivní hepatitidu B (např. HBsAg reaktivní) nebo hepatitidu C (např. je detekována HCV RNA [kvalitativní]).
23. Obdržel živou vakcínu do 30 dnů od registrace