Stereotaktische Strahlentherapie und Anti-PD1-Antikörper (Pembrolizumab) bei oligometastatischen Nierentumoren (RAPPORT)

Einschlusskriterien:

1. Hat eine schriftliche Einverständniserklärung für den Prozess abgegeben.
2. Am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung müssen Sie mindestens 18 Jahre alt sein.
3. Sie haben Oligometastasen (1–5 Metastasen) und eine messbare Erkrankung basierend auf RECIST 1.1.
4. Die Teilnehmer müssen ein histologisch oder zytologisch bestätigtes metastasiertes Nierenzellkarzinom haben. Oligometastatische Läsionen müssen nicht biopsiert werden, sie müssen jedoch klinisch konsistent sein, um eine metastatische Erkrankung darzustellen.
5. Der Patient kann entweder therapienaiv sein oder zuvor bis zu zwei systemische Behandlungslinien erhalten haben (z. B. Pazopanib oder Sunitinib). Die Gesamtzahl der Metastasen im Voruntersuchungszeitraum sollte nicht mehr als 5 betragen.
6. Es muss eine chirurgische Metastasektomie in Betracht gezogen worden sein und eine SABR aufgrund medizinischer Inoperabilität, technischer Faktoren oder der Ablehnung einer Operation durch den Patienten für angemessen gehalten worden sein.
7. Es muss mindestens eine Metastasierung vorliegen, die technisch mit SABR behandelt werden kann.
8. Seien Sie bereit, Archivgewebe aus einer zuvor biopsierten oder exzidierten primären oder metastasierten RCC-Läsion bereitzustellen (falls verfügbar). Wenn dies sicher möglich ist, wird eine Anfrage für eine neu entnommene Probe (die bis zu 4 Wochen vor Beginn der Behandlung entnommen wurde) gestellt. Die Teilnahme an dieser Biopsie ist jedoch völlig optional.
9. Sie haben einen Leistungsstatus von 0-2 auf der ECOG-Leistungsskala

10. Zeigen Sie eine ausreichende Organfunktion gemäß der folgenden Definition an. Alle Screening-Labore sollten innerhalb von 10 Tagen nach der Registrierung durchgeführt werden.

    • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) – ≥1,5 x 10^9/L
    • Blutplättchen – ≥100 x 10^9/L
    • Hämoglobin – ≥90 g/L oder ≥5,6 mmol/L ohne Transfusion oder EPO-Abhängigkeit (innerhalb von 7 Tagen nach der Beurteilung)
    • Serumkreatinin ODER gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance (GFR kann auch anstelle von Kreatinin oder CrCl verwendet werden) – ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) ODER ≥ 60 ml/min für Teilnehmer mit Kreatininspiegeln > 1,5 x institutioneller ULN
    • Gesamtbilirubin im Serum – ≤ 1,5 x ULN ODER direktes Bilirubin ≤ ULN für Teilnehmer mit Gesamtbilirubinwerten > 1,5 ULN
    • AST (SGOT) und ALT (SGPT) – ≤ 2,5 X ULN ODER ≤ 5 X ULN für Teilnehmer mit Lebermetastasen
    • Albumin – >2,5 mg/dl
    • International Normalised Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT) – ≤1,5 ​​X ULN, es sei denn, der Teilnehmer erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegt
    • Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) – ≤1,5 ​​X ULN, es sei denn, der Teilnehmer erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegen
11. Lebenserwartung > 12 Monate.
12. Seien Sie bereit und in der Lage, alle Studienanforderungen zu erfüllen, einschließlich der Behandlung, der Teilnahme an Beurteilungen und der Nachsorge.
13. Bei weiblichen Teilnehmern im gebärfähigen Alter sollte innerhalb von 72 Stunden vor Erhalt der ersten Dosis der Studienmedikation eine negative Urin- oder Serumschwangerschaft vorliegen. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serumschwangerschaftstest erforderlich.
14. Weibliche Teilnehmer im gebärfähigen Alter sollten bereit sein, zwei Methoden der Empfängnisverhütung anzuwenden oder chirurgisch steril zu sein oder für den Verlauf der Studie bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation auf heterosexuelle Aktivitäten zu verzichten (siehe Abschnitt 9.4.2: Empfängnisverhütung). Teilnehmer im gebärfähigen Alter sind diejenigen, die nicht chirurgisch sterilisiert wurden oder seit > 1 Jahr nicht frei von der Menstruation sind.
15. Männliche Teilnehmer sollten einer angemessenen Verhütungsmethode zustimmen, beginnend mit der ersten Dosis der Studientherapie bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studientherapie

Ausschlusskriterien:

1. Basierend auf der Beurteilung des Krankheitsausmaßes und der Progressionsrate der Tumorablagerungen durch den Arzt benötigt der Patient eine sofortige TKI-Therapie.

2. Hatte zuvor eine Hochdosis-Strahlentherapie (biologisches Äquivalent von 30 Gy in 10 #) an einem zu behandelnden Bereich, zu dem auch Wirbelkörper gehören (siehe unten).

   Hinweis: Eine vorangegangene Hochdosis-Strahlentherapie ist definiert als eine biologische Äquivalentdosis von mehr als 30 Gy in 10 Fraktionen unter Verwendung eines Alpha/Beta-Verhältnisses [82] von 3. Wenn ein Patient eine Strahlentherapie mit einer äquivalenten oder niedrigeren Dosis als oben definiert erhalten hat, kann eine stereotaktische Strahlentherapie des Bereichs in Betracht gezogen werden. Dabei muss das Volumen und die Gesamtdosis, die jeder Überlappungsbereich erhält, bewertet und durch die Erstellung eines kumulativen Plans dokumentiert werden, der sowohl die vorherigen als auch die aktuellen Behandlungsfelder berücksichtigt. Es liegt in der Verantwortung des behandelnden Radioonkologen, sowohl den aktuellen Plan als auch den kumulativen Plan einschließlich der vorherigen Strahlentherapie zu überprüfen.

3. Hat Hinweise auf unbehandelte oder aktive intrakranielle Metastasen. Patienten mit vollständig resezierten Hirnmetastasen oder solche, die durch stereotaktische Strahlentherapie kontrolliert werden, sind berechtigt, solange sie keine Kortikosteroide zur Symptomkontrolle benötigen.
4. Es liegen Hinweise auf eine Kompression des Rückenmarks vor.
5. Hat einen spinalen Instabilitäts-Neoplastik-Score ≥ 7, es sei denn, die Läsion wurde von einem neurochirurgischen Dienst untersucht und als stabil angesehen (siehe Anhang 3).
6. Erfordert eine chirurgische Fixierung der Knochenläsion zur Stabilität. Dies muss vor der Anmeldung zur Studie erfolgen.
7. Hat eine Diagnose einer Immunschwäche oder erhält innerhalb von 7 Tagen nach der Registrierung eine systemische Steroidtherapie oder eine andere Form einer immunsuppressiven Therapie.
8. Hat eine bekannte Vorgeschichte von aktiver Tuberkulose (Bacillus Tuberculosis).
9. Überempfindlichkeit gegen Pembrolizumab oder einen seiner sonstigen Bestandteile.
10. Hat innerhalb von 4 Wochen nach der Registrierung bereits einen monoklonalen Anti-Krebs-Antikörper (mAb) gehabt oder hat sich nicht von unerwünschten Ereignissen erholt (d. h. ≤ Grad 1 oder zu Studienbeginn), die auf Wirkstoffe zurückzuführen sind, die mehr als 4 Wochen zuvor verabreicht wurden.

11. Hat innerhalb von 2 Wochen nach der Registrierung zuvor eine Chemotherapie, eine gezielte Therapie mit kleinen Molekülen oder eine Strahlentherapie erhalten oder hat sich von unerwünschten Ereignissen aufgrund eines zuvor verabreichten Wirkstoffs nicht erholt (d. h. ≤ Grad 1 oder zu Studienbeginn).

    Hinweis: Teilnehmer mit Neuropathie ≤ Grad 2 sind von diesem Kriterium ausgenommen und können sich für die Studie qualifizieren.

    Hinweis: Wenn sich der Teilnehmer einer größeren Operation unterzogen hat, muss er sich vor Beginn der Therapie ausreichend von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben.

12. Hat eine bekannte zusätzliche bösartige Erkrankung, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert. Ausnahmen sind Basalzellkarzinome der Haut oder Plattenepithelkarzinome der Haut, die einer potenziell kurativen Therapie unterzogen wurden, oder In-situ-Gebärmutterhalskrebs.
13. Es sind Metastasen im aktiven Zentralnervensystem (ZNS) und/oder eine karzinomatöse Meningitis bekannt. Teilnehmer mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, sofern sie stabil sind (mindestens vier Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung keine Anzeichen einer Progression durch Bildgebung aufweisen und alle neurologischen Symptome wieder auf den Ausgangswert zurückgekehrt sind) und keine Anzeichen einer Neubildung oder Vergrößerung des Gehirns vorliegen Metastasen haben und innerhalb von 7 Tagen nach der Registrierung keine Steroide verwenden. Diese Ausnahme umfasst nicht die karzinomatöse Meningitis, die unabhängig von der klinischen Stabilität ausgeschlossen ist.
14. Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder Immunsuppressiva). Ersatztherapie (z.B. Thyroxin, Insulin oder eine physiologische Kortikosteroidersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) gelten nicht als systemische Behandlung.
15. Hat eine bekannte Vorgeschichte oder Anzeichen einer aktiven, nichtinfektiösen Pneumonitis.
16. Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
17. Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen könnte, die Teilnahme des Teilnehmers für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen könnte oder nicht im besten Interesse des Teilnehmers an der Teilnahme liegt, nach Meinung des behandelnden Prüfarztes.
18. Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit bei den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
19. Ist schwanger oder stillt oder erwartet, innerhalb der geplanten Dauer der Studie schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen, beginnend mit dem Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Testbehandlung.
20. Hat zuvor eine Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-Wirkstoff erhalten.
21. Hat eine bekannte Vorgeschichte des Humanen Immundefizienzvirus (HIV) (HIV 1/2-Antikörper).
22. Hat bekannte aktive Hepatitis B (z. B. HBsAg-reaktiv) oder Hepatitis C (z. B. wird HCV-RNA [qualitativ] nachgewiesen).
23. Hat innerhalb von 30 Tagen nach der Registrierung einen Lebendimpfstoff erhalten