Radioterapia stereotaktyczna i przeciwciała anty-PD1 (pembrolizumab) w leczeniu skąpoprzerzutowych guzów nerki (RAPPORT)

Kryteria przyjęcia:

1. Wyraził pisemną świadomą zgodę na badanie.
2. Mieć co najmniej 18 lat w dniu podpisania świadomej zgody.
3. Mieć skąpe przerzuty (1-5 przerzutów) i mierzalną chorobę na podstawie RECIST 1.1.
4. Uczestnicy muszą mieć histologicznie lub cytologicznie potwierdzonego raka nerki z przerzutami. Nieliczne zmiany przerzutowe nie wymagają biopsji, ale muszą być spójne klinicznie, aby reprezentować chorobę przerzutową.
5. Pacjent może być wcześniej nieleczony lub otrzymał wcześniej do 2 linii leczenia systemowego (np. pazopanib lub sunitynib). Łączna liczba przerzutów w całym okresie przedprocesowym nie powinna przekraczać 5.
6. Musi mieć chirurgiczne rozważenie usunięcia przerzutów i uznać, że jest to odpowiednie dla SABR z powodu nieoperacyjności medycznej, czynników technicznych lub odmowy operacji przez pacjenta.
7. Musi mieć co najmniej jeden przerzut, dla którego SABR jest technicznie możliwy do dostarczenia.
8. Być chętnym do dostarczenia archiwalnej tkanki z wcześniej pobranej lub wyciętej pierwotnej lub przerzutowej zmiany RCC (jeśli jest dostępna). Jeśli jest to bezpieczne, zostanie złożona prośba o nowo pobraną próbkę (pobraną do 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia), jednak udział w tej biopsji jest całkowicie opcjonalny.
9. Mieć stan sprawności 0-2 w skali sprawności ECOG

10. W ciągu 10 dni od rejestracji należy przeprowadzić wszystkie badania przesiewowe w laboratoriach, które wykażą odpowiednią funkcję narządów zgodnie z poniższą definicją.

    • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) - ≥1,5 X 10^9/L
    • Płytki krwi - ≥100 X 10^9/L
    • Hemoglobina - ≥90 g/l lub ≥5,6 mmol/l bez transfuzji lub zależności od EPO (w ciągu 7 dni od oceny)
    • Kreatynina w surowicy LUB Zmierzony lub obliczony klirens kreatyniny (GFR można również zastosować zamiast kreatyniny lub CrCl) - ≤1,5 ​​x górna granica normy (GGN) LUB ≥60 ml/min dla uczestnika ze stężeniem kreatyniny > 1,5 x ULN w placówce
    • Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy - ≤ 1,5 X ULN LUB bilirubina bezpośrednia ≤ GGN dla uczestników ze stężeniem bilirubiny całkowitej > 1,5 GGN
    • AST (SGOT) i ALT (SGPT) - ≤ 2,5 X ULN LUB ≤ 5 X ULN dla uczestników z przerzutami do wątroby
    • Albumina - >2,5 mg/dl
    • Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) — ≤1,5 ​​X ULN, chyba że uczestnik otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania antykoagulantów
    • Czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT) — ≤1,5 ​​X ULN, chyba że uczestnik otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania antykoagulantów
11. Oczekiwana długość życia > 12 miesięcy.
12. Bądź chętny i zdolny do spełnienia wszystkich wymagań dotyczących badania, w tym leczenia, uczestniczenia w ocenach i obserwacji.
13. Uczestniczka w wieku rozrodczym powinna mieć ujemny wynik ciąży w moczu lub surowicy w ciągu 72 godzin przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku. Jeśli wynik testu moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest negatywny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy.
14. Uczestniczki w wieku rozrodczym powinny być chętne do stosowania 2 metod antykoncepcji lub poddać się chirurgicznej bezpłodności lub powstrzymać się od aktywności heteroseksualnej przez cały czas trwania badania przez 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku (patrz Sekcja 9.4.2: Zapobieganie ciąży). Kobiety w wieku rozrodczym to kobiety, które nie zostały wysterylizowane chirurgicznie lub nie miały miesiączki przez > 1 rok.
15. Uczestnicy płci męskiej powinni wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji począwszy od pierwszej dawki badanej terapii przez 120 dni po ostatniej dawce badanej terapii

Kryteria wyłączenia:

1. Na podstawie oceny klinicysty objętości zmiany chorobowej i tempa progresji złogów guza pacjent wymaga natychmiastowej terapii TKI.

2. Miał wcześniej radioterapię dużą dawką (odpowiednik biologiczny 30 Gy w 10#) na leczony obszar, który obejmuje trzony kręgów (patrz poniżej).

   Uwaga: Wcześniejsza radioterapia wysokodawkowa jest definiowana jako biologiczna dawka równoważna dawce powyżej 30 Gy w 10 frakcjach przy współczynniku alfa/beta [82] równym 3. Jeśli pacjent otrzymał radioterapię w dawce równoważnej lub niższej niż określona powyżej, można rozważyć stereotaktyczną radioterapię okolicy. W tym celu należy przeprowadzić ocenę objętości i całkowitej dawki otrzymanej przez dowolny region pokrywający się oraz udokumentować ją, generując zbiorczy plan obejmujący zarówno poprzednie, jak i obecne pola leczenia. Obowiązkiem radiologa onkologa prowadzącego leczenie jest przegląd zarówno aktualnego planu, jak i łącznego planu obejmującego poprzednią radioterapię.

3. Ma dowody na nieleczone lub aktywne przerzuty wewnątrzczaszkowe. Pacjenci, u których wykonano całkowitą resekcję przerzutów do mózgu lub pacjenci kontrolowani radioterapią stereotaktyczną kwalifikują się, o ile nie wymagają stosowania kortykosteroidów w celu opanowania objawów.
4. Ma dowody kompresji rdzenia kręgowego.
5. Ma ocenę nowotworową niestabilności kręgosłupa ≥ 7, chyba że zmiana została oceniona przez personel neurochirurgiczny i uznana za stabilną (patrz Załącznik 3).
6. Wymaga chirurgicznego zespolenia zmiany kostnej dla stabilizacji. Należy to zrobić przed przystąpieniem do badania.
7. Ma rozpoznanie niedoboru odporności lub przechodzi ogólnoustrojową terapię sterydową lub jakąkolwiek inną formę terapii immunosupresyjnej w ciągu 7 dni od rejestracji.
8. Ma znaną historię aktywnej gruźlicy (Bacillus tuberculosis).
9. Nadwrażliwość na pembrolizumab lub którąkolwiek substancję pomocniczą.
10. Miał wcześniejsze przeciwnowotworowe przeciwciało monoklonalne (mAb) w ciągu 4 tygodni od rejestracji lub który nie wyzdrowiał (tj. stopień ≤ 1 lub na początku badania) po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych czynnikami podanymi ponad 4 tygodnie wcześniej.

11. Przeszedł wcześniej chemioterapię, celowaną terapię małocząsteczkową lub radioterapię w ciągu 2 tygodni od rejestracji lub który nie wyzdrowiał (tj. stopień ≤ 1 lub na początku badania) po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych wcześniej podanym środkiem.

    Uwaga: Uczestnicy z neuropatią stopnia ≤ 2 stanowią wyjątek od tego kryterium i mogą kwalifikować się do badania.

    Uwaga: jeśli uczestnik przeszedł poważną operację, przed rozpoczęciem terapii musiał odpowiednio wyleczyć się z toksyczności i/lub powikłań związanych z interwencją.

12. Ma znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia. Wyjątki obejmują raka podstawnokomórkowego skóry lub raka kolczystokomórkowego skóry, który przeszedł potencjalnie leczniczą terapię lub raka szyjki macicy in situ.
13. Ma znane przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. Uczestnicy z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą uczestniczyć pod warunkiem, że ich stan jest stabilny (bez dowodów progresji w obrazowaniu przez co najmniej cztery tygodnie przed pierwszą dawką leczenia próbnego i wszelkie objawy neurologiczne powróciły do ​​wartości wyjściowych), nie mają dowodów na nowy lub powiększający się mózg przerzutów i nie stosują sterydów w ciągu 7 dni od rejestracji. Wyjątek ten nie obejmuje raka opon mózgowo-rdzeniowych, które jest wykluczone niezależnie od stabilności klinicznej.
14. Ma czynną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia systemowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. za pomocą leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego.
15. Znana historia lub jakiekolwiek dowody aktywnego, niezakaźnego zapalenia płuc.
16. Ma aktywną infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego.
17. Ma historię lub aktualne dowody na jakikolwiek stan, terapię lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą zafałszować wyniki badania, zakłócać udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub udział w nim nie leży w najlepszym interesie uczestnika, w opinii prowadzącego badanie.
18. Ma znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania.
19. Jest w ciąży lub karmi piersią lub spodziewa się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty przesiewowej, przez 120 dni po ostatniej dawce badanego leku.
20. Otrzymał wcześniej terapię środkiem anty-PD-1, anty-PD-L1 lub anty-PD-L2.
21. Ma znaną historię ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) (przeciwciała HIV 1/2).
22. Stwierdzono aktywne zapalenie wątroby typu B (np. HBsAg reagujące) lub wirusowe zapalenie wątroby typu C (np. wykryto HCV RNA [jakościowo]).
23. Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni od rejestracji