Radioterapia stereotassica e anticorpi anti-PD1 (pembrolizumab) per tumori renali oligometastatici (RAPPORT)

Criterio di inclusione:

1. Ha fornito il consenso informato scritto per il processo.
2. Avere almeno 18 anni di età il giorno della firma del consenso informato.
3. Avere oligometastasi (1-5 metastasi) e malattia misurabile basata su RECIST 1.1.
4. I partecipanti devono avere un carcinoma a cellule renali metastatico confermato istologicamente o citologicamente. Le lesioni oligometastatiche non devono essere sottoposte a biopsia ma devono essere clinicamente coerenti per rappresentare la malattia metastatica.
5. Il paziente può essere naïve al trattamento o aver ricevuto in precedenza fino a 2 linee di trattamento sistemico (ad es. Pazopanib o Sunitinib). Il numero totale di metastasi durante il periodo pre-processuale non dovrebbe essere superiore a 5.
6. Deve aver preso in considerazione un intervento chirurgico per la metastasectomia e ritenuto appropriato per SABR a causa di inoperabilità medica, fattori tecnici o intervento chirurgico in declino del paziente.
7. Deve avere almeno una metastasi per la quale SABR è tecnicamente consegnabile.
8. Essere disposti a fornire tessuto d'archivio da una lesione RCC primaria o metastatica precedentemente sottoposta a biopsia o escissa (se disponibile). Se è sicuro farlo, verrà presentata una richiesta per il campione appena ottenuto (ottenuto fino a 4 settimane prima dell'inizio del trattamento), tuttavia la partecipazione a questa biopsia è del tutto facoltativa.
9. Avere un performance status di 0-2 sulla scala delle prestazioni ECOG

10. Dimostrare un'adeguata funzionalità degli organi come definito di seguito tutti i laboratori di screening devono essere eseguiti entro 10 giorni dalla registrazione.

    • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) - ≥1,5 X 10^9/L
    • Piastrine - ≥100 X 10^9/L
    • Emoglobina - ≥90 g/L o ≥5,6 mmol/L senza trasfusioni o dipendenza da EPO (entro 7 giorni dalla valutazione)
    • Creatinina sierica OPPURE Clearance della creatinina misurata o calcolata (GFR può essere utilizzato anche al posto di creatinina o CrCl) - ≤1,5 ​​X limite superiore della norma (ULN) OPPURE ≥60 mL/min per partecipanti con livelli di creatinina > 1,5 X ULN istituzionale
    • Bilirubina totale sierica - ≤ 1,5 X ULN O Bilirubina diretta ≤ ULN per i partecipanti con livelli di bilirubina totale > 1,5 ULN
    • AST (SGOT) e ALT (SGPT) - ≤ 2,5 X ULN O ≤ 5 X ULN per i partecipanti con metastasi epatiche
    • Albumina - >2,5 mg/dL
    • Rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT) - ≤1,5 ​​X ULN a meno che il partecipante non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché PT o PTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti
    • Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) - ≤1,5 ​​X ULN a meno che il partecipante non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché PT o PTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti
11. Aspettativa di vita > 12 mesi.
12. Essere disposti e in grado di soddisfare tutti i requisiti dello studio, incluso il trattamento, la partecipazione alle valutazioni e il follow-up.
13. La partecipante di sesso femminile in età fertile deve avere una gravidanza negativa nelle urine o nel siero entro 72 ore prima di ricevere la prima dose del farmaco in studio. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero.
14. Le partecipanti di sesso femminile in età fertile devono essere disposte a utilizzare 2 metodi di controllo delle nascite o essere chirurgicamente sterili o astenersi dall'attività eterosessuale per il corso dello studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio (vedere la Sezione 9.4.2: Contraccezione). I partecipanti potenzialmente fertili sono quelli che non sono stati sterilizzati chirurgicamente o che non sono stati liberi dalle mestruazioni per > 1 anno.
15. I partecipanti di sesso maschile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato a partire dalla prima dose della terapia in studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose della terapia in studio

Criteri di esclusione:

1. Sulla base della valutazione clinica del volume della malattia e del tasso di progressione dei depositi tumorali del paziente, il paziente richiede una terapia TKI immediata.

2. Ha avuto una precedente radioterapia ad alte dosi (equivalente biologico di 30Gy in 10#) in un'area da trattare che include corpi vertebrali (vedi sotto).

   Nota: la precedente radioterapia ad alte dosi è definita come una dose biologica equivalente superiore a quella di 30 Gy in 10 frazioni utilizzando un rapporto alfa/beta [82] di 3. Se un paziente ha ricevuto una radioterapia a una dose equivalente o inferiore a quella sopra definita, può essere presa in considerazione la radioterapia stereotassica dell'area. In tal modo, è necessario effettuare una valutazione del volume e della dose totale ricevuta da qualsiasi regione di sovrapposizione e documentarla generando un piano cumulativo che incorpori sia il campo di trattamento precedente che quello attuale. È responsabilità del radioterapista curante rivedere sia il piano attuale sia il piano cumulativo comprensivo della precedente radioterapia.

3. Ha evidenza di metastasi intracraniche non trattate o attive. I pazienti che hanno avuto metastasi cerebrali completamente resecate o quelli controllati dalla radioterapia stereotassica sono ammissibili purché non richiedano corticosteroidi per il controllo sintomatico.
4. Ha evidenza di compressione del midollo spinale.
5. Ha un punteggio neoplastico di instabilità spinale ≥ 7 a meno che la lesione non sia stata esaminata da un servizio neurochirurgico e considerata stabile (vedere Appendice 3).
6. Richiede la fissazione chirurgica della lesione ossea per la stabilità. Questo deve essere eseguito prima dell'iscrizione alla sperimentazione.
7. Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni dalla registrazione.
8. Ha una storia nota di tubercolosi attiva (Bacillus Tuberculosis).
9. Ipersensibilità al pembrolizumab o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti.
10. - Ha avuto un precedente anticorpo monoclonale antitumorale (mAb) entro 4 settimane dalla registrazione o che non si è ripreso (cioè ≤ Grado 1 o al basale) da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati più di 4 settimane prima.

11. - Ha avuto una precedente chemioterapia, terapia mirata con piccole molecole o radioterapia entro 2 settimane dalla registrazione o che non si è ripreso (cioè ≤ Grado 1 o al basale) da eventi avversi dovuti a un agente somministrato in precedenza.

    Nota: i partecipanti con neuropatia di grado ≤ 2 sono un'eccezione a questo criterio e possono qualificarsi per lo studio.

    Nota: se il partecipante ha ricevuto un intervento chirurgico importante, deve essersi ripreso adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento prima dell'inizio della terapia.

12. Ha un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o richiede un trattamento attivo. Le eccezioni includono il carcinoma a cellule basali della pelle o il carcinoma a cellule squamose della pelle che ha subito una terapia potenzialmente curativa o il cancro cervicale in situ.
13. Ha conosciuto metastasi attive del sistema nervoso centrale (SNC) e/o meningite carcinomatosa. I partecipanti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano stabili (senza evidenza di progressione mediante imaging per almeno quattro settimane prima della prima dose del trattamento di prova e che eventuali sintomi neurologici siano tornati al basale), non abbiano evidenza di nuova o ingrossamento del cervello metastasi e non usano steroidi entro 7 giorni dalla registrazione. Questa eccezione non include la meningite carcinomatosa che è esclusa indipendentemente dalla stabilità clinica.
14. Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). Terapia sostitutiva (es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico.
15. Ha una storia nota o qualsiasi evidenza di polmonite attiva non infettiva.
16. Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
17. Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del partecipante per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del partecipante a partecipare, secondo il parere del ricercatore curante.
18. Ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo.
19. È incinta o sta allattando, o prevede di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento sperimentale.
20. Ha ricevuto una precedente terapia con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2.
21. Ha una storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (anticorpi HIV 1/2).
22. Ha conosciuto l'epatite B attiva (ad es., HBsAg reattivo) o l'epatite C (ad es., HCV RNA [qualitativo] viene rilevato).
23. Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni dalla registrazione