Pembrolizumab e Ibrutinib no tratamento de pacientes com melanoma de estágio III-IV que não podem ser removidos por cirurgia

Critério de inclusão:

• PRÉ-INSCRIÇÃO- CRITÉRIOS DE INCLUSÃO
• Diagnóstico de estágio III irressecável ou melanoma metastático (estágio IV) não passível de terapia local

• Pelo menos uma lesão não nodal considerada mensurável pelos critérios dos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) (isto é, uma lesão cujo diâmetro mais longo pode ser medido com precisão como >= 1,0 cm com tomografia computadorizada [TC], componente de TC de um tomografia por emissão de pósitrons [PET]/TC ou ressonância magnética [MRI]) ou pelo menos um linfonodo maligno é considerado mensurável pelos critérios RECIST (ou seja, seu eixo curto é >= 1,5 cm quando avaliado por tomografia computadorizada)

  • NOTA: lesões tumorais em uma área previamente irradiada não são consideradas doenças mensuráveis
• Status de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 ou 2
• Fornecer consentimento informado por escrito
• O paciente está disposto a se submeter a tratamento e acompanhamento na instituição de inscrição
• Disposto a fornecer amostras de tecido e sangue para fins de pesquisa correlata
• CRITÉRIOS DE INSCRIÇÃO-INCLUSÃO
• Confirmação histológica ou citológica de estágio III irressecável ou melanoma metastático (estágio IV) não passível de terapia local

• Somente se o paciente teve exposição anterior à terapia anti-PD-1 ou anti-PD-L1:

  • O paciente teve progressão da doença em ou dentro de 6 meses após a terapia anti-PD-1/anti-PD-L1 no cenário metastático OU
  • Paciente teve progressão da doença dentro de 6 meses após a última dose do tratamento adjuvante/neoadjuvante anti-PD-1/anti-PD-L1
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1000/mm^3 (obtida =< 14 dias antes do registro)

• Contagem de plaquetas >= 75.000/mm^3 (obtida =< 14 dias antes do registro)

  • Os critérios devem ser atendidos sem transfusão =< quatro semanas antes do registro
• Hemoglobina >= 9,0 g/dL (obtida =< 14 dias antes do registro)
• Bilirrubina total =< 1,5 X limite superior do normal (LSN); se bilirrubina total > 1,5 X LSN então bilirrubina direta =< LSN (obtida =< 14 dias antes do registro)
• Aspartato aminotransferase (aspartato transaminase [AST]) e alanina aminotransferase (alanina transaminase [ALT]) =< 2,5 x LSN OU =< 5 X LSN para pacientes com metástases hepáticas (obtido =< 14 dias antes do registro)
• Creatinina =< 1,5 X LSN e depuração de creatinina (CrCL) >= 30 ml/min por fórmula Cockcroft Gault (obtida =< 14 dias antes do registro)
• Pacientes apenas com potencial para engravidar, teste de gravidez de urina negativo feito = < 7 dias antes do registro no estudo

Critério de exclusão:

• CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO PRÉ-REGISTRO

• Qualquer um dos seguintes:

  • mulheres grávidas
  • mulheres que amamentam
  • Homens ou mulheres com potencial para engravidar que não desejam empregar contracepção adequada dentro da duração projetada do estudo, começando com a visita de triagem até 120 dias após a última dose da medicação do estudo; contracepção adequada é definida como 2 métodos de controle de natalidade (por exemplo, contraceptivos hormonais, dispositivo intrauterino, diafragma com espermicida, capuz cervical com espermicida, preservativo masculino ou preservativo feminino com espermicida) ou esterilização cirúrgica prévia ou abstinência de atividade heterossexual
• Tratamento prévio com ibrutinibe ou exposição prévia a inibidores de BTK
• Melanoma uveal
• Uso atual de varfarina ou outros antagonistas da vitamina K
• Requerem tratamento contínuo com um forte inibidor de CYP3A
• Atualmente participando ou tendo participado de um estudo de um agente de terapia de câncer em investigação ou usando um dispositivo de investigação dentro de 28 dias antes do registro do estudo
• Vacinas vivas dentro de 28 dias antes do pré-registro do estudo
• Procedimento cirúrgico invasivo nos 28 dias anteriores ao pré-registro no estudo
• História de doença autoimune clinicamente grave (por exemplo, requer terapia imunossupressora crônica, [por exemplo, ciclosporina A, tacrolimus]) (por exemplo, colite ulcerativa, lúpus) ou história de transplante de órgão
• História conhecida de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), infecção ativa pelo vírus da hepatite B ou vírus da hepatite C ou qualquer infecção sistêmica ativa não controlada
• Doença gastrointestinal que pode inibir a absorção de ibrutinibe (por exemplo, síndrome de má absorção, ressecção do estômago ou de uma grande porção do intestino delgado ou obstrução parcial/completa do intestino) ou incapacidade de engolir cápsulas

• Metástases ativas do sistema nervoso central e/ou meningite carcinomatosa

  • Nota: Serão excluídos pacientes com metástases cerebrais não tratadas; pacientes com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar desde que atendam aos seguintes critérios:

    • Inativo (sem evidência de progressão documentada por TC ou RM até 90 dias antes do registro), E
    • Em =< 10 mg/dia de prednisona ou equivalente por pelo menos 28 dias antes do pré-registro
• Doenças sistêmicas comórbidas ou outras doenças concomitantes graves que, na opinião do investigador, tornariam o paciente inadequado para a entrada neste estudo ou interfeririam significativamente na avaliação adequada da segurança e toxicidade dos regimes prescritos
• Doença cardiovascular clinicamente significativa, como angina instável, infarto do miocárdio ou síndrome coronariana aguda dentro de =< 180 dias antes do registro, arritmia sintomática ou descontrolada, insuficiência cardíaca congestiva ou qualquer doença cardíaca de classe 3 ou 4, conforme definido pela New York Heart Association Classificação Funcional

• Outra malignidade ativa =< 3 anos antes do pré-registro; nota: se houver história de malignidade prévia, o paciente não deve estar recebendo outro tratamento específico para o câncer

  • EXCEÇÕES: Câncer de pele não melanótico ou carcinoma in situ do colo do útero
• Doença cardiovascular clinicamente significativa e atualmente ativa, como arritmia não controlada ou insuficiência cardíaca congestiva classe 3 ou 4, conforme definido pela classificação funcional da New York Heart Association; ou história de infarto do miocárdio, angina instável ou síndrome coronariana aguda = < 6 meses antes da pré-randomização
• Distúrbios hemorrágicos conhecidos (doença de von Willebrand ou hemofilia)
• História de acidente vascular cerebral isquêmico ou hemorragia intracraniana =< 180 dias antes do pré-registro
• Insuficiência hepática clinicamente significativa e atualmente ativa de Child-Pugh classe A, B ou C de acordo com a classificação de Child Pugh
• Toxicidades não resolvidas de terapia anti-câncer anterior, definidas como não resolvidas para Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos (CTCAE, versão [v]4.0) grau 0 ou 1, ou aos níveis ditados nos critérios de inclusão/exclusão com exceção de alopecia e neuropatia periférica
• INSCRIÇÃO- EXCLUSÃO
• Falha em confirmar histologicamente ou citologicamente estágio III irressecável ou melanoma metastático (estágio IV) não passível de terapia local
• Quimioterapia anterior, imunoterapia, terapia radioativa ou biológica para câncer (incluindo anticorpo monoclonal [mAb]) = < 28 dias antes do registro
• Recebeu um forte inibidor do citocromo P450 (CYP) 3A = < 7 dias antes do registro
• Terapia imunossupressora sistêmica concomitante = < 21 dias antes do registro
• Infecção recente requerendo tratamento antibiótico sistêmico que foi concluído =< 14 antes do registro