Pembrolizumab e Ibrutinib nel trattamento di pazienti con melanoma in stadio III-IV che non può essere rimosso chirurgicamente

Criterio di inclusione:

• CRITERI DI PRE-ISCRIZIONE-INCLUSIONE
• Diagnosi di stadio III non resecabile o melanoma metastatico (stadio IV) non suscettibile di terapia locale

• Almeno una lesione non linfonodale considerata misurabile secondo i criteri RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) (vale a dire, una lesione il cui diametro più lungo può essere accuratamente misurato come >= 1,0 cm con la tomografia computerizzata [TC], componente TC di un tomografia a emissione di positroni [PET]/TC o risonanza magnetica [MRI]) o almeno un linfonodo maligno è considerato misurabile secondo i criteri RECIST (ovvero, il suo asse corto è >= 1,5 cm quando valutato mediante TAC)

  • NOTA: le lesioni tumorali in un'area precedentemente irradiata non sono considerate malattia misurabile
• Performance status (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 o 2
• Fornire il consenso scritto informato
• Il paziente è disposto a sottoporsi a trattamento e monitoraggio presso l'istituto di iscrizione
• Disponibilità a fornire campioni di tessuto e sangue per scopi di ricerca correlativa
• CRITERI DI ISCRIZIONE-INCLUSIONE
• Conferma istologica o citologica di stadio III non resecabile o melanoma metastatico (stadio IV) non suscettibile di terapia locale

• Solo se il paziente ha avuto una precedente esposizione a terapia anti-PD-1 o anti-PD-L1:

  • Il paziente ha avuto progressione della malattia durante o entro 6 mesi dalla terapia anti-PD-1/anti-PD-L1 nel setting metastatico OPPURE
  • Il paziente ha avuto progressione della malattia entro 6 mesi dall'ultima dose di trattamento adiuvante/neoadiuvante anti-PD-1/anti-PD-L1
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1000/mm^3 (ottenuta =< 14 giorni prima della registrazione)

• Conta piastrinica >= 75.000/mm^3 (ottenuta =< 14 giorni prima della registrazione)

  • I criteri devono essere soddisfatti senza una trasfusione =<quattro settimane prima della registrazione
• Emoglobina >= 9,0 g/dL (ottenuta =< 14 giorni prima della registrazione)
• Bilirubina totale = < 1,5 X limite superiore della norma (ULN); se bilirubina totale > 1,5 X ULN allora bilirubina diretta = < ULN (ottenuta = < 14 giorni prima della registrazione)
• Aspartato aminotransferasi (aspartato transaminasi [AST]) e alanina aminotransferasi (alanina transaminasi [ALT]) = < 2,5 x ULN O = < 5 X ULN per pazienti con metastasi epatiche (ottenuto = < 14 giorni prima della registrazione)
• Creatinina =< 1,5 X ULN e clearance della creatinina (CrCL) >= 30 ml/min secondo la formula Cockcroft Gault (ottenuta =< 14 giorni prima della registrazione)
• Pazienti solo potenzialmente fertili, test di gravidanza sulle urine negativo eseguito = < 7 giorni prima della registrazione allo studio

Criteri di esclusione:

• CRITERI DI ESCLUSIONE PRE-REGISTRAZIONE

• Uno dei seguenti:

  • Donne incinte
  • Donne che allattano
  • Uomini o donne in età fertile che non sono disposti a utilizzare un'adeguata contraccezione entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio; contraccezione adeguata è definita come 2 metodi di controllo delle nascite (ad es. contraccettivi ormonali, dispositivo intrauterino, diaframma con spermicida, cappuccio cervicale con spermicida, preservativi maschili o preservativi femminili con spermicida) o precedente sterilizzazione chirurgica o astinenza dall'attività eterosessuale
• Precedente trattamento con ibrutinib o precedente esposizione agli inibitori BTK
• Melanoma uveale
• Uso corrente di warfarin o altri antagonisti della vitamina K
• Richiede un trattamento continuo con un forte inibitore del CYP3A
• Partecipa attualmente o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale per la terapia del cancro o utilizza un dispositivo sperimentale entro 28 giorni prima della registrazione allo studio
• Vaccini vivi entro 28 giorni prima della pre-registrazione dello studio
• Procedura chirurgica invasiva entro 28 giorni prima della pre-registrazione dello studio
• Anamnesi di malattia autoimmune clinicamente grave (p. es., che richiede una terapia immunosoppressiva cronica, [p. es., ciclosporina A, tacrolimus]) (p. es., colite ulcerosa, lupus) o storia di trapianto di organi
• Storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), infezione attiva da virus dell'epatite B o virus dell'epatite C o qualsiasi infezione sistemica attiva non controllata
• Malattia gastrointestinale che potrebbe inibire l'assorbimento di ibrutinib (ad es. sindrome da malassorbimento, resezione dello stomaco o di un'ampia porzione dell'intestino tenue o ostruzione intestinale parziale/completa) o incapacità di deglutire le capsule

• Metastasi attive del sistema nervoso centrale e/o meningite carcinomatosa

  • Nota: saranno esclusi i pazienti con metastasi cerebrali non trattate; i pazienti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che soddisfino i seguenti criteri:

    • Inattivo (senza evidenza di progressione documentata da TC o RM entro 90 giorni prima della registrazione), E
    • On =<10 mg/giorno di prednisone o equivalente per almeno 28 giorni prima della pre-registrazione
• Malattie sistemiche co-morbose o altre gravi malattie concomitanti che, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero il paziente non idoneo per l'ingresso in questo studio o interferirebbero in modo significativo con la corretta valutazione della sicurezza e della tossicità dei regimi prescritti
• Malattie cardiovascolari clinicamente significative come angina instabile, infarto del miocardio o sindrome coronarica acuta entro = < 180 giorni prima della registrazione, aritmia sintomatica o incontrollata, insufficienza cardiaca congestizia o qualsiasi malattia cardiaca di classe 3 o 4 come definita dalla New York Heart Association Classificazione funzionale

• Altro tumore maligno attivo = < 3 anni prima della pre-registrazione; nota: se c'è una storia di precedente tumore maligno, il paziente non deve ricevere altri trattamenti specifici per il cancro

  • ECCEZIONI: cancro della pelle non melanotico o carcinoma in situ della cervice
• Malattia cardiovascolare attualmente attiva, clinicamente significativa, come aritmia incontrollata o insufficienza cardiaca congestizia di classe 3 o 4 come definita dalla classificazione funzionale della New York Heart Association; o una storia di infarto del miocardio, angina instabile o sindrome coronarica acuta = < 6 mesi prima della pre-randomizzazione
• Disturbi emorragici noti (malattia di von Willebrand o emofilia)
• Storia di ictus ischemico o emorragia intracranica = < 180 giorni prima della pre-registrazione
• Insufficienza epatica attualmente attiva, clinicamente significativa Classe Child-Pugh A, B o C secondo la classificazione Child Pugh
• Tossicità irrisolte derivanti da una precedente terapia antitumorale, definite come non risolte secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE, versione [v]4.0) grado 0 o 1, o ai livelli dettati nei criteri di inclusione/esclusione ad eccezione di alopecia e neuropatia periferica
• ISCRIZIONE-ESCLUSIONE
• Mancata conferma di stadio III istologicamente o citologicamente non resecabile o melanoma metastatico (stadio IV) non suscettibile di terapia locale
• Precedente chemioterapia, immunoterapia, terapia antitumorale radioattiva o biologica (inclusi anticorpi monoclonali [mAb]) = < 28 giorni prima della registrazione
• Ricevuto un forte inibitore del citocromo P450 (CYP) 3A = <7 giorni prima della registrazione
• Terapia immunosoppressiva sistemica concomitante = <21 giorni prima della registrazione
• Infezione recente che richiede un trattamento antibiotico sistemico che è stato completato = < 14 prima della registrazione