Pembrolizumab e ibrutinib en el tratamiento de pacientes con melanoma en estadio III-IV que no se puede extirpar mediante cirugía

Criterios de inclusión:

• PREINSCRIPCIÓN - CRITERIOS DE INCLUSIÓN
• Diagnóstico de estadio III no resecable o melanoma metastásico (estadio IV) no susceptible de tratamiento local

• Al menos una lesión no ganglionar considerada medible por los criterios de Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST, por sus siglas en inglés) (es decir, una lesión cuyo diámetro más largo se puede medir con precisión como >= 1,0 cm con tomografía computarizada [TC], componente de TC de un tomografía por emisión de positrones [PET]/TC o resonancia magnética [MRI]) o al menos un ganglio linfático maligno se considera medible según los criterios RECIST (es decir, su eje corto es >= 1,5 cm cuando se evalúa mediante tomografía computarizada)

  • NOTA: las lesiones tumorales en un área previamente irradiada no se consideran enfermedad medible
• Estado funcional (PS) del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0, 1 o 2
• Proporcionar consentimiento informado por escrito
• El paciente está dispuesto a someterse a tratamiento y seguimiento en la institución de inscripción.
• Dispuesto a proporcionar muestras de tejido y sangre para fines de investigación correlativos.
• REGISTRO- CRITERIOS DE INCLUSIÓN
• Confirmación histológica o citológica de estadio III no resecable o melanoma metastásico (estadio IV) no susceptible de tratamiento local

• Solo si el paciente ha tenido una exposición previa a la terapia anti-PD-1 o anti-PD-L1:

  • El paciente tuvo progresión de la enfermedad en o dentro de los 6 meses posteriores a la terapia anti-PD-1/anti-PD-L1 en el entorno metastásico O
  • El paciente tuvo progresión de la enfermedad dentro de los 6 meses posteriores a la última dosis de tratamiento adyuvante/neoadyuvante anti-PD-1/anti-PD-L1
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1000/mm^3 (obtenido =< 14 días antes del registro)

• Recuento de plaquetas >= 75.000/mm^3 (obtenido =< 14 días antes del registro)

  • Los criterios deben cumplirse sin una transfusión =< cuatro semanas antes del registro
• Hemoglobina >= 9,0 g/dL (obtenida =< 14 días antes del registro)
• Bilirrubina total =< 1,5 X límite superior normal (LSN); si la bilirrubina total > 1,5 X LSN entonces la bilirrubina directa =< LSN (obtenida =< 14 días antes del registro)
• Aspartato aminotransferasa (aspartato transaminasa [AST]) y alanina aminotransferasa (alanina transaminasa [ALT]) =< 2,5 x ULN O =< 5 X ULN para pacientes con metástasis hepáticas (obtenidas =< 14 días antes del registro)
• Creatinina =< 1,5 X LSN y aclaramiento de creatinina (CrCL) >= 30 ml/min por fórmula de Cockcroft Gault (obtenida =< 14 días antes del registro)
• Pacientes en edad fértil únicamente, prueba de embarazo en orina negativa realizada = < 7 días antes del registro en el estudio

Criterio de exclusión:

• CRITERIOS DE EXCLUSIÓN DE LA PREINSCRIPCIÓN

• Cualquiera de los siguientes:

  • Mujeres embarazadas
  • Mujeres en lactancia
  • Hombres o mujeres en edad fértil que no estén dispuestos a emplear un método anticonceptivo adecuado dentro de la duración prevista del estudio, desde la visita de selección hasta 120 días después de la última dosis del medicamento del estudio; La anticoncepción adecuada se define como 2 métodos anticonceptivos (por ejemplo, anticonceptivos hormonales, dispositivo intrauterino, diafragma con espermicida, capuchón cervical con espermicida, condones masculinos o condones femeninos con espermicida) o esterilización quirúrgica previa o abstinencia de actividad heterosexual
• Tratamiento previo con ibrutinib o exposición previa a inhibidores de BTK
• Melanoma uveal
• Uso actual de warfarina u otros antagonistas de la vitamina K
• Requiere tratamiento continuo con un inhibidor potente de CYP3A
• Participando actualmente o ha participado en un estudio de un agente de terapia contra el cáncer en investigación o usando un dispositivo en investigación dentro de los 28 días anteriores al registro del estudio
• Vacunas vivas dentro de los 28 días anteriores al prerregistro del estudio
• Procedimiento quirúrgico invasivo dentro de los 28 días anteriores a la inscripción previa al estudio
• Antecedentes de enfermedad autoinmune clínicamente grave (p. ej., requiere terapia inmunosupresora crónica, [p. ej., ciclosporina A, tacrolimus]) (p. ej., colitis ulcerosa, lupus) o antecedentes de trasplante de órganos
• Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), infección activa por el virus de la hepatitis B o el virus de la hepatitis C, o cualquier infección sistémica activa no controlada
• Enfermedad gastrointestinal que podría inhibir la absorción de ibrutinib (p. ej., síndrome de malabsorción, resección del estómago o una gran parte del intestino delgado, u obstrucción intestinal parcial/completa) o incapacidad para tragar cápsulas

• Metástasis activas del sistema nervioso central y/o meningitis carcinomatosa

  • Nota: Se excluirán los pacientes con metástasis cerebral no tratada; Podrán participar pacientes con metástasis cerebrales previamente tratadas siempre que cumplan los siguientes criterios:

    • Inactivo (sin evidencia de progresión documentada por CT o MRI dentro de los 90 días anteriores al registro), Y
    • En =< 10 mg/día de prednisona o equivalente durante al menos 28 días antes del prerregistro
• Enfermedades sistémicas comórbidas u otras enfermedades concurrentes graves que, a juicio del investigador, harían que el paciente no fuera apto para participar en este estudio o interferirían significativamente con la evaluación adecuada de la seguridad y la toxicidad de los regímenes prescritos.
• Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, como angina inestable, infarto de miocardio o síndrome coronario agudo dentro de = < 180 días antes del registro, arritmia sintomática o no controlada, insuficiencia cardíaca congestiva o cualquier enfermedad cardíaca de clase 3 o 4 según la definición de la New York Heart Association Clasificación funcional

• Otras neoplasias malignas activas = < 3 años antes del prerregistro; nota: si hay antecedentes de malignidad previa, el paciente no debe estar recibiendo otro tratamiento específico para el cáncer

  • EXCEPCIONES: cáncer de piel no melanótico o carcinoma in situ del cuello uterino
• Enfermedad cardiovascular actualmente activa y clínicamente significativa, como arritmia no controlada o insuficiencia cardíaca congestiva de clase 3 o 4, según la definición de la clasificación funcional de la New York Heart Association; o antecedentes de infarto de miocardio, angina inestable o síndrome coronario agudo = < 6 meses antes de la aleatorización
• Trastornos hemorrágicos conocidos (enfermedad de von Willebrand o hemofilia)
• Antecedentes de ictus isquémico o hemorragia intracraneal = < 180 días antes de la preinscripción
• Insuficiencia hepática actualmente activa, clínicamente significativa Child-Pugh clase A, B o C según la clasificación de Child Pugh
• Toxicidades no resueltas de terapias anticancerígenas previas, definidas como no resueltas según los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE, versión [v] 4.0) grado 0 o 1, o a los niveles dictados en los criterios de inclusión/exclusión con las excepciones de alopecia y neuropatía periférica
• REGISTRO- EXCLUSIÓN
• Falta de confirmación histológica o citológica de estadio III no resecable o melanoma metastásico (estadio IV) no susceptible de tratamiento local
• Quimioterapia previa, inmunoterapia, radioterapia o terapia biológica contra el cáncer (incluidos los anticuerpos monoclonales [mAb]) = < 28 días antes del registro
• Recibió un inhibidor fuerte del citocromo P450 (CYP) 3A = < 7 días antes del registro
• Terapia inmunosupresora sistémica concurrente = < 21 días antes del registro
• Infección reciente que requiere tratamiento antibiótico sistémico que se completó =< 14 antes del registro