Efeito da citicolina na neuropatia óptica isquêmica anterior não arterítica (NAION) (NAION)

Projeto de pesquisa Este estudo é um ensaio clínico randomizado duplo-cego para determinar diferenças na amplitude da onda P50 e N95 no exame ERG padrão, defeitos de campo visual (LP) com Humphrey HFA (Humphrey Field Analyzer) II-i 750, 24-2 limiar e gânglio espessura celular com OCT CirrusTM entre a administração de citicolina e placebo em pacientes com neuropatia óptica isquêmica anterior não arterítica (NAION) em fase crônica. Mascaramento aplicado a pacientes e pesquisadores.

Hora e local da pesquisa Esta pesquisa foi realizada na Divisão de Clínica Oftalmológica da Faculdade de Medicina de Neuro-Oftalmologia Universitas Indonesia- RSCM (Hospital Cipto Mangunkusumo) Kirana (centro único), Jacarta, Indonésia, em novembro de 2016 a junho de 2017.

População e amostra de pesquisa A população-alvo deste estudo são os pacientes com NAION em fase crônica. As amostras foram selecionadas com o método de amostragem consecutiva, ou seja, todos os pacientes com NAION em fase crônica que vieram para a divisão de Neuroftalmologia da Faculdade de Medicina da Universitas Indonésia-RSCM Kirana cumpriram os critérios de inclusão incluídos no estudo e randomizados pelos pesquisadores. Se o paciente NAION estava na fase aguda, na visita posterior tornou-se a fase crônica e atendeu aos critérios de inclusão, então o paciente pode ser uma amostra.

Critério de inclusão

1. Pacientes de 20 a 65 anos.
2. Pacientes com NAION que foram diagnosticados clinicamente por no mínimo 1 consultor da Divisão NO com início ≥6 semanas.
3. Melhor acuidade visual corrigida ≥ 1/60 Snellen
4. Os pacientes devem ser esclarecidos sobre o objetivo da pesquisa e todos os procedimentos que serão realizados e dispostos a participar do estudo, assinando o termo de consentimento livre e esclarecido.
5. Em NAION bilateral, exame de pesquisa feito em um olho em um início próximo de 6 semanas

Critério de exclusão

1. Opacidade dos meios refrativos, como opacidades da córnea e opacidades no cristalino de moderada a grave (cor e turbidez do cristalino, do córtex e da cápsula posterior com graus LOCs (Lens Opacity Classification System) III > 3).
2. Anormalidades na mácula e no disco óptico devido a outras causas que não NAION.
3. Pacientes com histórico de glaucoma.
4. Pacientes com inflamação intraocular, como uveíte anterior e posterior.
5. Tomando suplementos antioxidantes ou outros agentes neuroprotetores nas últimas 2 semanas antes da randomização.
6. Edema da condição da cabeça do nervo óptico detectado clinicamente ou por OCT. Critérios de Desistência

1. Pacientes que no período de administração do medicamento do estudo apresentaram NAION no olho contralateral, necessitando de terapia com esteroides.

2. Pacientes que apresentam efeitos colaterais graves (dor de cabeça, náuseas, vômitos) que não podem ser resolvidos com medicação sintomática.

Cálculo da amostra O tamanho da amostra foi calculado com base em estudos anteriores que medem a amplitude da onda N95 PERG em pacientes com NAION. De estudos anteriores obtivemos um desvio padrão de 55%. Os pesquisadores definiram o valor de diferenças clínicas mínimas consideradas significativas em 0,55.

O tamanho da amostra neste estudo foi calculado com base na fórmula das amostras para teste numérico analítico não pareado. O tamanho da amostra foi de 16 pessoas por grupo. Levando em consideração a taxa de abandono de 20%, está definido para levar uma amostra de 20 pessoas para cada grupo de tratamento (Grupo A: citicolina e grupo B: placebo) Alocação de indivíduos Os indivíduos que preencheram os critérios de inclusão e exclusão para o estudo foram solicitado a assinar um consentimento informado e randomização. A alocação do assunto é feita usando randomização de bloco. A randomização será realizada por terceiros antes do início do estudo. Os resultados da randomização numérica serão incorporados ao envelope branco lacrado e classificados em grupo A (recebi citicolina) ou grupo B (placebo) de acordo com os resultados da randomização.

Exame e Intervenção

1. Anamnese, para obter dados básicos sobre a identidade do paciente, curso da doença neste momento, história de doença anterior (sistêmica e ocular) e história de tratamento anterior.

2. Os exames oftalmológicos realizados incluem:

   1. Exame de acuidade visual usando a tabela de Snellen para pacientes que sabem ler ou usando a tabela de analfabetos E para pacientes que não sabem ler. O exame de acuidade visual será realizado por um refratorista do Departamento de Oftalmologia da Faculdade de Medicina Universitas Indonésia-RSCM Kirana.
   2. O exame oftalmológico completo com lâmpada de fenda será realizado pela residência da Divisão de Neuro-oftalmologia.
   3. Exame da pressão ocular usando uma tonometria sem contato (NCT).
   4. Exame de fundo de olho pelo operador de fotografia de fundo.
3. Os pacientes que preencheram os critérios de inclusão para o estudo se ofereceram para continuar este estudo. Os pesquisadores explicam o propósito e os procedimentos do estudo, como o uso de um determinado medicamento e os possíveis efeitos colaterais dos medicamentos administrados. Os pacientes que estão dispostos a seguir o estudo foram convidados a assinar um consentimento informado.
4. Os indivíduos serão randomizados em grupos A (citicolina) ou grupo B (placebo).
5. Exame do campo visual usando Humphrey HFA II-i 750, limiar 24-2 pelo operador anterior certificado.
6. Exame da espessura das células ganglionares da retina usando OCT Cirrus TM (marca registrada) por operador posterior certificado.

7. O exame do padrão ERG por investigadores, acompanhados por um consultor especialista na Divisão de Clínica Oftalmológica de Neuro-oftalmologia, segue os padrões da Sociedade Internacional de Eletrofisiologia Clínica da Visão (ISCEV)

   1. Antes do exame, os colírios de colírio anestésico local (pantocaína®) e a área da pálpebra e da testa serão limpos com pasta abrasiva e receberão uma pasta condutora.
   2. Eletrodos de fibra colocados na borda superior da borda inferior da pálpebra da área do canto nasal, eletrodos de referência na área da pele no canto lateral ipsilateral das pálpebras e eletrodos de aterramento na testa.
   3. O parâmetro de estímulo padrão é definido para ter o tamanho de uma caixa de 0,80, luminância de 80 cd / m2, taxa de reversão de 100% de contraste de 4 rev / s.
   4. Os pacientes foram solicitados a colocar a cabeça no apoio de cabeça e uma fixação na letra X no meio da tela e é recomendado não usar muito flash.
   5. O exame começou e foi concluído em 3-4 minutos para obter um mínimo de 100 artefatos de onda livre.
   6. Após a conclusão do exame, o paciente colírio de colírio antibiótico (C. Polygran®).
8. Intervenção: Os indivíduos do grupo A recebem citicolina 1.000 mg por dia durante 60 dias, enquanto os indivíduos do grupo B recebem placebo por 60 dias (a citicolina e o placebo serão reembalados pelo farmacêutico).
9. Durante o estudo, os indivíduos continuam tomando drogas sistêmicas como anti-hipertensivos, anti-dislipidêmicos, anti-diabéticos, anticoagulantes como de costume (controle de fatores de risco) e não tomando nenhum outro multivitamínico.
10. Para garantir que os pacientes que tomam o medicamento estudem regularmente, os pesquisadores fornecerão um diário de medicação e pedirão ao paciente que marque uma marca após tomar o medicamento todos os dias. Os pacientes foram solicitados a consumir o medicamento pela manhã após o café da manhã e um mínimo de 60 minutos de consumo de outros medicamentos (se houver). Os pesquisadores também ligarão para os pacientes uma vez por semana para garantir que os pacientes tomem o medicamento do estudo regularmente.
11. Os pacientes serão solicitados a controlar após 30 dias de uso da droga para exame de acuidade visual, exame oftalmológico completo, com exame de campo visual de Humphrey, exame de PERG e espessura de células ganglionares da retina por SD-OCT. A avaliação do diário de bordo e as queixas observadas relacionadas aos efeitos colaterais devido à intervenção também serão avaliadas durante o acompanhamento.
12. Após 60 dias de intervenção, o reexame inclui: acuidade visual, exame oftalmológico completo, exame de campo visual de Humphrey, exame de PERG e espessura de células ganglionares da retina usando SD-OCT e também queixas relacionadas a efeitos colaterais como resultado da intervenção. ser avaliada durante o acompanhamento final.
13. A interpretação dos resultados do PERG foi realizada por dois consultores especialistas da Divisão de Neuro-Oftalmologia (MS e SN).

Relatando os efeitos colaterais do medicamento De estudos anteriores, nenhum efeito colateral grave foi relatado devido ao uso deste medicamento. Em caso de efeitos colaterais indesejados, como dores de cabeça e intolerância gastrointestinal, os pesquisadores pedirão ao paciente que compareça à clínica Faculdade de medicina Universitas Indonesia-RSCM Kirana e receberão tratamento adicional de acordo com a condição do paciente e o pesquisador decidirá se o paciente está ainda capaz de continuar sua pesquisa. O custo dos efeitos colaterais do tratamento será arcado pelo pesquisador. Os pesquisadores também vão pedir ao paciente que preencha um formulário e informe os efeitos colaterais das drogas.

Definição operacional

1. Diagnóstico de NAION estabelecido com base nos seguintes critérios: diminuição súbita da acuidade visual, edema do disco óptico ou atrofia da cabeça do nervo óptico na fundoscopia, defeito pupilar aferente relativo encontrado (se unilateral), anormalidades do campo visual (LP) é consistente com NAION. O diagnóstico de NAION foi confirmado pelo oftalmologista responsável pela Neuro-oftalmologia Policlínica Faculdade de Medicina Universitas Indonesia-RSCM Kirana. A fase aguda é o início
2. Idade: calculada com base nos anos de pesquisa e redução no ano de nascimento dos sujeitos da pesquisa.
3. Início: calculado com base na primeira vez que o paciente assinou um termo de consentimento para participar do estudo menos as queixas típicas de NAION começaram a acontecer.
4. Melhor acuidade visual corrigida: os resultados da acuidade visual usando o gráfico de correção de refração máxima de Snellen. A acuidade visual com correção é então convertida para logMar
5. Diabetes Mellitus (DM): Os resultados laboratoriais de glicemia de jejum ≥ 126 mg/dL ou glicemia aleatória e 2 horas pós-prandial ≥ 200 mg/dL com sintoma clássico e ou HbA1c ≥ 6,5% e ou DM controlado com hipoglicemiante drogas.
6. Hipertensão: Resultados da medição da pressão arterial ≥ 140/90 mmHg e ou pessoas com hipertensão controlada com medicação anti-hipertensiva.
7. Dislipidemia: Resultados laboratoriais de colesterol total no sangue ≥ 200 mg/dL ou LDL ≥ 100 mg/dL e HDL ≤ 50 mg/dL ou níveis de triglicerídeos ≥ 100 mg/dL ou pessoas com dislipidemia e medicamentos para dislipidemia controlada.
8. Hipercoagulabilidade: resultados do laboratório de sangue Tempo de sangramento Ivy 11,2 segundos e ou o tempo de tromboplastina parcial ativada> 47 segundos ou níveis de fibrinogênio> 384 mg / dL ou D-dímero quantitativo> 300 g / dL ou 1 μM de agregação plaquetária> 15% e 5 μM ou agregação plaquetária> 68% ou agregação plaquetária 10 μM> 84%.

9. Campo visual é um resultado de teste de campo visual usando Humphrey HFA II-i 750, limiar 24-2. O exame é repetido levando em consideração o índice de confiança que atende aos três critérios abaixo:

   1. Perdas de fixação ≤ 20%
   2. Falso positivo ≤ 15%
   3. Falso negativo ≤ 20-30%

   Os parâmetros avaliados são:

   1. O desvio médio (MD): o resultado da sensibilidade média da retina dos pacientes em comparação com a população normal. Este valor é obtido a partir do desvio total.
   2. Desvio padrão padrão (PSD): resultado da sensibilidade média da retina de pacientes que se adaptaram e apresentaram índice de área localizada. Este valor é obtido a partir do desvio padrão.
10. A espessura das células ganglionares da retina é um exame transversal anatômico das células ganglionares da retina usando tomografia de coerência óptica (OCT) Cirrus TM HD (alta definição) -OCT 5000. O modo é análise de células ganglionares do panorama: Cubo macular 512x128 e cubo 200x200 Disco óptico. O exame é repetido com atenção mínima para a força do sinal ser ≥ 5.

11. exame PERG:

    1. A amplitude da onda P50 é a amplitude medida do vale de N35 até o pico de P50. A unidade utilizada é μV.
    2. A amplitude da onda N95 é a amplitude medida do pico de P50 ao vale de N95. A unidade utilizada é μV.
    3. O tempo implícito da onda P50 é o tempo medido desde o estímulo luminoso até a crista de uma onda P50. A unidade utilizada é ms.
    4. O tempo implícito da onda N95 é o tempo medido desde o estímulo de luz até a crista de uma onda N95. A unidade utilizada é ms.
    5. Latência é o tempo até a ocorrência de uma resposta de onda.
12. Efeitos colaterais: queixas sistêmicas e oculares pelo menos 2 horas após o consumo do medicamento do estudo. Os efeitos colaterais relatados anteriormente foram dor de cabeça e intolerância gastrointestinal.

Ética em pesquisa Assim que a proposta for aprovada pelo supervisor e coordenador da pesquisa e chefe do Departamento de Oftalmologia da Faculdade de Medicina Universitas Indonesia-RSCM Kirana, a proposta será submetida ao Comitê de Ética em Pesquisa em Saúde da Faculdade de Medicina Universitas Indonesia-RSCM para revisão. O estudo começará após passar no teste de ética e obter uma série de protocolos de pesquisa para atender à Declaração de Helsinki e será registrado no ClinicalTrials.gov local na rede Internet.

Análise dos dados Os dados do estudo serão registrados e incorporados à tabela primária, sendo posteriormente processados ​​com SPSS (Statistical Package for the Social Science) versão 17.0. A análise é intenção de tratar. Se houver uma violação dos protocolos, como a incidência de efeitos colaterais graves que fornecem intervenções, devem ser interrompidas ou perdidas no acompanhamento pelo menos uma vez que uma segunda medição é feita (após 30 dias), o sujeito será considerado um fracasso mas ainda incluídos na análise. Os pacientes também desistiram quando durante a administração da intervenção os pacientes apresentaram sintomas de NAION no olho contralateral e necessitaram de terapia com esteroides, mas ainda incluídos na análise foram realizados quando pelo menos uma segunda medição é feita (após 30 dias) . Os dados serão apresentados na forma de tabelas e gráficos. Os dados serão testados se a distribuição é distribuída uniformemente com teste de normalidade. Os dados foram analisados ​​para comparar as duas médias em pares usando o teste t não pareado ou o teste de Mann Whitney. Dados categóricos são apresentados na forma de proporções. Teste estatístico para diferença de proporções entre os dois grupos independentes usando o teste qui-quadrado. Testes estatísticos para determinar a correlação usando o teste de Pearson ou Spearman.