Estudo observacional para avaliar a mobilização de células progenitoras hematopoiéticas em pacientes com mieloma múltiplo recém-diagnosticado

A terapia de alta dose (HDT) e o transplante autólogo de células hematopoiéticas (autoHCT) são considerados terapia padrão para pacientes jovens com mieloma múltiplo (MM) elegíveis para transplante. A mobilização de células progenitoras do sangue periférico (PBPC) para HDT e autoHCT pode ser realizada usando citocinas, mais comumente fator estimulante de colônia de granulócitos (G-CSF), isoladamente ou em combinação com quimioterapia ou plerixafor.

Limitações da mobilização apenas de citocinas no mieloma:

Há pouco consenso sobre o método ideal para mobilização de PBPC em pacientes com MM, embora haja um crescente reconhecimento de resultados de mobilização abaixo do ideal de certos subgrupos de pacientes com mieloma mobilizados apenas com G-CSF. Nesse contexto, o impacto adverso da terapia anterior com lenalidomida na mobilização de PBPC está bem documentado; com até 40% dos pacientes com MM tratados com quimioterapias de indução à base de lenalidomida não coletando ≥2 x 106 células CD34+/kg quando mobilizados apenas com G-CSF.

Quimiomobilização no mieloma:

Em contraste, a mobilização com quimioterapia (principalmente ciclofosfamida) além de G-CSF demonstrou melhorar o rendimento da coleta de PBPC e reduzir as taxas de falha de mobilização em comparação com o G-CSF sozinho. Dados retrospectivos limitados sugerem que a ciclofosfamida pode superar os efeitos da exposição prévia à lenalidomida na mobilização de PBPC em pacientes com MM. As doses de ciclofosfamida empregadas para mobilização de PBPC em pacientes com MM na maioria dos relatos variaram de 1 gm/m2 até 7 gm/m2. Vários estudos avaliaram o impacto relativo da intensidade da dose de ciclofosfamida na mobilização de PBPC em pacientes com mieloma tratados com regimes de quimioterapia convencionais. Em geral, a mobilização de PBPC com alta dose de ciclofosfamida (HD-CY) (7 gm/m2) mais G-CSF foi significativamente mais tóxica, quando comparada à dose intermediária de ciclofosfamida (ID-CY) (3-4 gm/ m2) e G-CSF, sem qualquer evidência convincente de eficácia superior. Estudos comparando a mobilização com ID-CY mais G-CSF com baixa dose de ciclofosfamida (LD-CY) (1-2 gm/m2) mais G-CSF relataram maior rendimento total de células CD34+ com ID-CY, mas ao custo de maior toxicidade. No entanto, nenhuma diferença significativa nas taxas de falha de mobilização entre a mobilização ID e LD-CY foi relatada. Mas esses dados podem não ser aplicáveis ​​ao MM tratado na era dos novos agentes. Hamadani et ai. comparou a eficácia e a toxicidade da mobilização de PBPC com G-CSF e ID-CY ou LD-CY, em pacientes com MM recebendo apenas novos regimes de indução, e relatou uma mobilização de PBPC mais robusta e reduziu significativamente as taxas de falha de mobilização com ID-CY em pacientes com MM recebendo induções modernas. No contexto da mobilização de células-tronco em pacientes com MM tratados com novas induções, parece que ID-CY e G-CSF podem ter uma relação risco/benefício favorável e podem ser considerados um regime com uma intensidade de dose ideal para avaliar o eficácia de novos regimes de mobilização contra estratégias de mobilização baseadas em ciclofosfamida. Mas essas observações de centro único merecem confirmação em grandes conjuntos de dados multicêntricos.

Mobilização baseada em plerixafor no mieloma:

Plerixafor é uma pequena molécula que inibe o fator 1-alfa derivado de células estromais de quimiocinas de se ligar ao receptor 4 de quimiocinas CXC, resultando em aumento da migração de células progenitoras e tronco hematopoiéticas para a circulação sanguínea periférica. O uso de plerixafor em combinação com G-CSF resultou em melhorias significativas nos resultados de mobilização de pacientes com MM. Apesar dos resultados promissores de plerixafor e G-CSF para mobilização de PBPC, o uso de regimes de mobilização baseados em quimioterapia continua sendo uma prática padrão em muitos centros de transplante, devido em parte aos custos associados às estratégias baseadas em plerixafor.

Quimiomobilização versus mobilização à base de Plerixafor no mieloma:

Nenhum estudo randomizado comparando quimiomobilização versus plerixafor mais G-CSF em pacientes com mieloma foi publicado. Embora alguns estudos retrospectivos tenham relatado a eficácia relativa da mobilização à base de ciclofosfamida contra plerixafor e G-CSF, eles incluíram pacientes recebendo LD-CY ou doses acima de 4mg/m2, pacientes com linfoma não-Hodgkin (NHL) e provavelmente incluiu pacientes com MM recebendo regimes de indução convencionais. Awan et al. compararam retrospectivamente a eficácia, toxicidade e custo da mobilização de PBPC com G-CSF e ID-CY ou plerixafor, em pacientes com MM recebendo apenas novos regimes de indução. Comparado ao plerixafor, o uso de ID-CY foi associado a um pico médio mais alto de contagem de células CD34+ no sangue periférico (68/µL vs. 160/µL, p<0,001) e produção de células CD34+ no dia 1 da coleta (6,9 x 106/kg vs . 11,7 x 106/kg, p=<0,001). Nenhum paciente em ambos os grupos teve falha de mobilização. O rendimento total de células CD34+ foi significativamente maior nos pacientes com ID-CY (coleta mediana 16,6 x 106 células/kg vs. 11,6 x 106 células/kg; p-valor <0,001). A mobilização com ID-CY foi associada a episódios significativamente mais frequentes de neutropenia febril (16,3% vs. 0%; p=0,02), maior uso de antibióticos intravenosos (16,3% vs. 3%; p=0,03), suporte transfusional e necessidade para internações (p=0,02). O custo total médio de mobilização no grupo plerixafor foi significativamente maior em comparação com o grupo ID-CY ($ 28.980 vs. $ 22.504,8; p-valor=0,001). Este estudo mostrou menores custos de mobilização, mas maior toxicidade com mobilização baseada em quimioterapia em MM. As limitações da análise incluem pequeno tamanho da amostra e natureza retrospectiva. Digno de nota, o LD-CY em um estudo diferente demonstrou ser inferior ao plerixafor em termos de eficácia de mobilização de PBPC e taxas de falha de coleta.

Conforme necessário ou Just-in-time Plerixafor:

Conforme observado anteriormente, plerixafor combinado com G-CSF fornece resultados de mobilização superiores em MM e NHL em comparação com G-CSF sozinho. Também tem se mostrado uma opção de resgate eficaz para pacientes que falham em coletar células CD34+ adequadas apenas com G-CSF ou quimiomobilização [24-26]. No entanto, o alto custo do plerixafor limitou seu uso rotineiro na mobilização do HPC. Algoritmos adaptados ao risco foram desenvolvidos em várias instituições para resgatar pacientes com alto risco de falha de mobilização e restringir o uso de plerixafor para reduzir os custos de mobilização. Veltri et al. relataram recentemente uma análise comparativa de uma única instituição de pacientes com MM e linfoma submetidos à mobilização de G-CSF, com plerixafor usado rotineiramente ou conforme necessário em pacientes com risco de falha na mobilização. Esta análise não mostrou eventos de falha de mobilização com a administração de plerixafor rotineiramente a todos os pacientes versus usando uma abordagem JIT, mas mostrou que o método JIT foi associado a custos de coleta significativamente menores.

Embora esteja claro que a mobilização de PBPC tem sido objeto de vários relatórios, incluindo uma análise de registro recente, esses relatórios são limitados por sua natureza retrospectiva, pequeno tamanho da amostra, heterogeneidade da população de pacientes e informações frequentemente ausentes sobre a utilização de recursos de saúde. No grande estudo observacional multicêntrico atual, os investigadores pretendem coletar informações detalhadas sobre o paciente, a doença, a mobilização e as características de utilização dos cuidados de saúde de forma prospectiva. Este conjunto de dados de registro prospectivo e de mobilização seria então usado para avaliar a eficácia de vários regimes de mobilização, seu custo, utilização de recursos de saúde associados e impacto nos resultados pós-transplante.