Observationeel onderzoek om de mobilisatie van hematopoëtische voorlopercellen te evalueren bij patiënten met nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom

Hogedosistherapie (HDT) en autologe hematopoëtische celtransplantatie (autoHCT) wordt beschouwd als standaardtherapie voor jongere patiënten met multipel myeloom (MM) die in aanmerking komen voor transplantatie. Mobilisatie van perifere bloedvoorlopercellen (PBPC) voor HDT en autoHCT kan worden bereikt door gebruik te maken van cytokines, meestal granulocyt-koloniestimulerende factor (G-CSF), alleen of in combinatie met chemotherapie of plerixafor.

Beperkingen van mobilisatie van alleen cytokine bij myeloom:

Er is weinig consensus over de optimale methode voor PBPC-mobilisatie bij patiënten met MM, hoewel er een groeiende erkenning is van suboptimale mobilisatieresultaten van bepaalde subgroepen van myeloompatiënten die alleen met G-CSF zijn gemobiliseerd. Binnen deze context is de nadelige invloed van eerdere behandeling met lenalidomide op PBPC-mobilisatie goed gedocumenteerd; waarbij tot 40% van de MM-patiënten die werden behandeld met op lenalidomide gebaseerde inductiechemotherapieën geen ≥2 x 106 CD34+-cellen/kg verzamelden bij mobilisatie met alleen G-CSF.

Chemomobilisatie bij myeloom:

Daarentegen is aangetoond dat mobilisatie met chemotherapie (meestal cyclofosfamide) naast G-CSF de opbrengst van PBPC-verzameling verbetert en het aantal mislukte mobilisaties vermindert in vergelijking met alleen G-CSF. Beperkte retrospectieve gegevens suggereren dat cyclofosfamide de effecten van eerdere blootstelling aan lenalidomide op PBPC-mobilisatie bij MM-patiënten kan overwinnen. Cyclofosfamidedoses die werden gebruikt voor mobilisatie van PBPC bij MM-patiënten varieerden in de meeste rapporten van 1 gm/m2 tot 7 gm/m2. Verschillende onderzoeken hebben de relatieve impact van de dosisintensiteit van cyclofosfamide op de PBPC-mobilisatie beoordeeld bij patiënten met myeloom die werden behandeld met conventionele chemotherapieregimes. Over het algemeen bleek PBPC-mobilisatie met een hoge dosis cyclofosfamide (HD-CY) (7 g/m2) plus G-CSF significant toxischer te zijn in vergelijking met middeldosis cyclofosfamide (ID-CY) (3-4 g/m²). m2) en G-CSF, zonder enig overtuigend bewijs van superieure werkzaamheid. Studies die mobilisatie met ID-CY plus G-CSF vergeleken met een lage dosis cyclofosfamide (LD-CY) (1-2 gm/m2) plus G-CSF, rapporteerden een hogere totale opbrengst aan CD34+-cellen met ID-CY, maar ten koste van hogere toxiciteit. Er is echter geen significant verschil gemeld in het aantal mislukte mobilisaties tussen de ID- en LD-CY-mobilisatie. Maar deze gegevens zijn mogelijk niet van toepassing op MM die wordt behandeld in het tijdperk van nieuwe middelen. Hamadani et al. vergeleek de werkzaamheid en toxiciteit van PBPC-mobilisatie met G-CSF en ofwel ID-CY of LD-CY, bij MM-patiënten die alleen nieuwe inductieregimes kregen, en rapporteerde een robuustere PBPC-mobilisatie en verminderde significant het aantal mislukte mobilisaties met ID-CY bij MM-patiënten die moderne inducties krijgen. Binnen de context van stamcelmobilisatie bij MM-patiënten die met nieuwe inducties worden behandeld, lijkt het erop dat ID-CY en G-CSF een gunstige risico/batenverhouding kunnen hebben en kunnen worden beschouwd als een regime met een optimale dosis-intensiteit om de werkzaamheid van nieuwe mobilisatieregimes tegen op cyclofosfamide gebaseerde mobilisatiestrategieën. Maar deze waarnemingen in één centrum verdienen bevestiging in grote datasets met meerdere centra.

Op Plerixafor gebaseerde mobilisatie bij myeloom:

Plerixafor is een klein molecuul dat de binding van factor 1-alfa, afgeleid van chemokine stromacellen, aan CXC-chemokinereceptor 4 remt, wat resulteert in een verhoogde migratie van hematopoëtische stam- en progenitorcellen naar de perifere bloedcirculatie. Het gebruik van Plerixafor in combinatie met G-CSF heeft geresulteerd in significante verbeteringen in de mobilisatieresultaten van MM-patiënten. Ondanks de veelbelovende resultaten van plerixafor en G-CSF voor PBPC-mobilisatie, blijft het gebruik van op chemotherapie gebaseerde mobilisatieregimes de standaardpraktijk in veel transplantatiecentra, deels vanwege de kosten die gepaard gaan met op plerixafor gebaseerde strategieën.

Chemomobilisatie versus op Plerixafor gebaseerde mobilisatie bij myeloom:

Er zijn geen gerandomiseerde onderzoeken gepubliceerd waarin chemomobilisatie versus plerixafor plus G-CSF bij patiënten met myeloom werd vergeleken. Hoewel een paar retrospectieve onderzoeken hebben gerapporteerd over de relatieve werkzaamheid van op cyclofosfamide gebaseerde mobilisatie tegen plerixafor en G-CSF, omvatten ze patiënten die LD-CY of doses van meer dan 4 mg/m2 kregen, patiënten met non-Hodgkin-lymfoom (NHL) en omvatte waarschijnlijk MM-patiënten die conventionele inductieregimes kregen. Awan et al. retrospectief die werkzaamheid, toxiciteit en kosten van PBPC-mobilisatie vergeleken met G-CSF en ID-CY of plerixafor, bij MM-patiënten die alleen nieuwe inductieregimes kregen. Vergeleken met plerixafor werd het gebruik van ID-CY geassocieerd met een hogere mediane piek CD34+-celtelling in perifeer bloed (68/µL vs. 160/µL, p<0,001), en CD34+-celopbrengst op dag 1 van verzameling (6,9 x 106/kg vs. 11,7 x 106/kg, p=<0,001). Geen van de patiënten in beide groepen had mobilisatiefalen. De totale CD34+-celopbrengst was significant hoger bij de ID-CY-patiënten (mediane verzameling 16,6 x 106 cellen/kg vs. 11,6 x 106 cellen/kg; p-waarde <0,001). Mobilisatie met ID-CY ging gepaard met significant vaker voorkomende episodes van febriele neutropenie (16,3% vs. 0%; p=0,02), hoger gebruik van intraveneuze antibiotica (16,3% vs. 3%; p=0,03), ondersteuning bij transfusie en behoefte aan voor ziekenhuisopnames (p=0,02). De gemiddelde totale kosten van mobilisatie in de plerixafor-groep waren significant hoger in vergelijking met de ID-CY-groep ($ 28.980 versus $ 22.504,8; p-waarde=0,001). Deze studie toonde lagere mobilisatiekosten maar grotere toxiciteit bij op chemotherapie gebaseerde mobilisatie bij MM. De beperkingen van de analyse zijn onder meer de kleine steekproefomvang en het retrospectieve karakter. Van belang was dat LD-CY in een ander onderzoek inferieur bleek te zijn aan plerixafor wat betreft de werkzaamheid van PBPC-mobilisatie en het aantal mislukte verzamelingen.

Naar behoefte of Just-in-time Plerixafor:

Zoals eerder opgemerkt, biedt plerixafor in combinatie met G-CSF superieure mobilisatieresultaten in MM en NHL in vergelijking met G-CSF alleen. Er is ook aangetoond dat het een effectieve reddingsoptie is voor patiënten die er niet in slagen om voldoende CD34+-cellen te verzamelen met alleen G-CSF of chemomobilisatie [24-26]. De hoge kosten van plerixafor hebben het routinematige gebruik ervan bij HPC-mobilisatie echter beperkt. In verschillende instellingen zijn aan het risico aangepaste algoritmen ontwikkeld om patiënten met een hoog risico op mobilisatiefalen te redden en het gebruik van plerixa te beperken om de mobilisatiekosten te beperken. Veltri et al. rapporteerde onlangs een vergelijkende analyse van een enkele instelling van patiënten met MM en lymfoom die G-CSF-mobilisatie ondergingen, waarbij plerixafor routinematig of naar behoefte werd gebruikt bij patiënten met een risico op mobilisatiefalen. Deze analyse toonde geen gevallen van mislukte mobilisatie bij het routinematig toedienen van plerixafor aan alle patiënten vs. bij het gebruik van een JIT-benadering, maar toonde aan dat de JIT-methode gepaard ging met significant lagere incassokosten.

Hoewel het duidelijk is dat PBPC-mobilisatie het onderwerp is geweest van verschillende rapporten, waaronder een recente registeranalyse, zijn deze rapporten beperkt door hun retrospectieve aard, kleine steekproefomvang, heterogeniteit van de patiëntenpopulatie en vaak ontbrekende informatie over het gebruik van gezondheidszorgmiddelen. In de huidige grote, multicenter, observationele studie zijn de onderzoekers van plan om op een prospectieve manier gedetailleerde informatie te verzamelen over patiënt, ziekte, mobilisatie en zorggebruik. Deze prospectieve, mobilisatie-registratiedataset zou vervolgens worden gebruikt om de werkzaamheid van verschillende mobilisatieregimes, hun kosten, het bijbehorende gebruik van gezondheidszorgmiddelen en de impact op de resultaten na transplantatie te evalueren.