Beobachtungsstudie zur Bewertung der Mobilisierung hämatopoetischer Vorläuferzellen bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom

Hochdosistherapie (HDT) und autologe hämatopoetische Zelltransplantation (autoHCT) gelten als Standardtherapie für jüngere, für eine Transplantation geeignete Patienten mit multiplem Myelom (MM). Die Mobilisierung peripherer Blutvorläuferzellen (PBPC) für HDT und autoHCT kann durch die Verwendung von Zytokinen, am häufigsten Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor (G-CSF), entweder allein oder in Kombination mit Chemotherapie oder Plerixafor erreicht werden.

Einschränkungen der reinen Zytokin-Mobilisierung beim Myelom:

Es besteht wenig Konsens über die optimale Methode zur Mobilisierung von PBPC bei Patienten mit MM, obwohl zunehmend suboptimale Mobilisierungsergebnisse bei bestimmten Untergruppen von Myelompatienten erkannt werden, die nur mit G-CSF mobilisiert wurden. In diesem Zusammenhang sind die nachteiligen Auswirkungen einer vorherigen Lenalidomid-Therapie auf die PBPC-Mobilisierung gut dokumentiert; wobei bis zu 40 % der mit Lenalidomid-basierten Induktionschemotherapien behandelten MM-Patienten nicht ≥ 2 x 106 CD34+-Zellen/kg sammeln, wenn sie mit G-CSF allein mobilisiert werden.

Chemomobilisierung beim Myelom:

Im Gegensatz dazu hat sich gezeigt, dass die Mobilisierung mit Chemotherapie (meistens Cyclophosphamid) zusätzlich zu G-CSF die PBPC-Sammelausbeute verbessert und die Mobilisierungsausfallraten im Vergleich zu G-CSF allein verringert. Begrenzte retrospektive Daten deuten darauf hin, dass Cyclophosphamid die Auswirkungen einer früheren Lenalidomid-Exposition auf die PBPC-Mobilisierung bei MM-Patienten überwinden kann. Cyclophosphamid-Dosen, die zur Mobilisierung von PBPC bei MM-Patienten verwendet wurden, lagen in den meisten Berichten im Bereich von 1 g/m2 bis zu 7 g/m2. Mehrere Studien haben den relativen Einfluss der Dosisintensität von Cyclophosphamid auf die PBPC-Mobilisierung bei Myelompatienten untersucht, die mit konventionellen Chemotherapieschemata behandelt wurden. Im Allgemeinen erwies sich die Mobilisierung von PBPC mit hochdosiertem Cyclophosphamid (HD-CY) (7 g/m2) plus G-CSF als signifikant toxischer im Vergleich zu mitteldosiertem Cyclophosphamid (ID-CY) (3-4 g/m2). m2) und G-CSF, ohne überzeugende Beweise für eine überlegene Wirksamkeit. Studien, die die Mobilisierung mit ID-CY plus G-CSF mit niedrig dosiertem Cyclophosphamid (LD-CY) (1–2 g/m2) plus G-CSF verglichen, berichteten über eine höhere Gesamtausbeute an CD34+-Zellen mit ID-CY, jedoch auf Kosten von höhere Toxizität. Es wurde jedoch kein signifikanter Unterschied in den Mobilisierungsfehlerraten zwischen der ID- und LD-CY-Mobilisierung berichtet. Diese Daten gelten jedoch möglicherweise nicht für MM, das im Zeitalter neuartiger Wirkstoffe behandelt wird. Hamadaniet al. verglichen die Wirksamkeit und Toxizität der PBPC-Mobilisierung mit G-CSF und entweder ID-CY oder LD-CY bei MM-Patienten, die nur neuartige Induktionsschemata erhielten, und berichteten von einer robusteren PBPC-Mobilisierung und einer signifikanten Verringerung der Raten des Mobilisierungsversagens mit ID-CY bei MM-Patienten, die moderne Induktionen erhalten. Im Zusammenhang mit der Mobilisierung von Stammzellen bei MM-Patienten, die mit neuartigen Induktionen behandelt werden, scheint es, dass ID-CY und G-CSF ein günstiges Nutzen-Risiko-Verhältnis aufweisen und als Behandlungsschema mit optimaler Dosisintensität betrachtet werden können, um die Wirksamkeit neuartiger Mobilisierungsschemata gegenüber auf Cyclophosphamid basierenden Mobilisierungsstrategien. Aber diese Einzelzentrumsbeobachtungen verdienen eine Bestätigung in großen, multizentrischen Datensätzen.

Plerixafor-basierte Mobilisierung beim Myelom:

Plerixafor ist ein niedermolekulares Molekül, das die Bindung des von Chemokinstromazellen abgeleiteten Faktors 1-alpha an den CXC-Chemokinrezeptor 4 hemmt, was zu einer verstärkten Migration hämatopoetischer Stamm- und Vorläuferzellen in den peripheren Blutkreislauf führt. Die Anwendung von Plerixafor in Kombination mit G-CSF hat zu signifikanten Verbesserungen der Mobilisierungsergebnisse von MM-Patienten geführt. Trotz der vielversprechenden Ergebnisse von Plerixafor und G-CSF für die PBPC-Mobilisierung bleibt die Verwendung von Chemotherapie-basierten Mobilisierungsschemata in vielen Transplantationszentren Standardpraxis, was teilweise auf die mit Plerixafor-basierten Strategien verbundenen Kosten zurückzuführen ist.

Chemomobilisierung vs. Plerixafor-basierte Mobilisierung beim Myelom:

Es wurden keine randomisierten Studien zum Vergleich von Chemomobilisierung vs. Plerixafor plus G-CSF bei Patienten mit Myelom veröffentlicht. Während einige retrospektive Studien über die relative Wirksamkeit einer Cyclophosphamid-basierten Mobilisierung gegen Plerixafor und G-CSF berichteten, umfassten sie Patienten, die entweder LD-CY oder Dosen über 4 mg/m2 erhielten, enthalten Patienten mit Non-Hodgkin-Lymphom (NHL) und schlossen wahrscheinlich MM-Patienten ein, die herkömmliche Induktionstherapien erhielten. Awanet al. verglichen retrospektiv Wirksamkeit, Toxizität und Kosten der PBPC-Mobilisierung mit G-CSF und entweder ID-CY oder Plerixafor bei MM-Patienten, die nur neuartige Induktionstherapien erhielten. Im Vergleich zu Plerixafor war die Anwendung von ID-CY mit einer höheren medianen maximalen CD34+-Zellzahl im peripheren Blut (68/µl vs. 160/µl, p < 0,001) und einer CD34+-Zellausbeute am Tag 1 der Entnahme (6,9 x 106/kg vs 11,7 x 106/kg, p=<0,001). Kein Patient in beiden Gruppen hatte ein Mobilisierungsversagen. Die Gesamtausbeute an CD34+-Zellen war bei den ID-CY-Patienten signifikant höher (mediane Entnahme 16,6 x 106 Zellen/kg vs. 11,6 x 106 Zellen/kg; p-Wert < 0,001). Die Mobilisierung mit ID-CY war mit signifikant häufigeren Episoden von febriler Neutropenie (16,3 % vs. 0 %; p = 0,02), einem höheren Einsatz von intravenösen Antibiotika (16,3 % vs. 3 %; p = 0,03), Transfusionsunterstützung und -bedarf verbunden für Krankenhausaufenthalte (p = 0,02). Die durchschnittlichen Gesamtkosten der Mobilisierung in der Plerixafor-Gruppe waren signifikant höher als in der ID-CY-Gruppe (28.980 $ vs. 22.504,8 $; p-Wert=0,001). Diese Studie zeigte niedrigere Mobilisierungskosten, aber eine größere Toxizität bei Chemotherapie-basierter Mobilisierung bei MM. Zu den Einschränkungen der Analyse gehören eine kleine Stichprobengröße und der retrospektive Charakter. Bemerkenswert ist, dass LD-CY in einer anderen Studie Plerixafor in Bezug auf die Wirksamkeit der PBPC-Mobilisierung und die Fehlerraten bei der Entnahme unterlegen war.

Nach Bedarf oder Just-in-time Plerixafor:

Wie bereits erwähnt, bietet Plerixafor in Kombination mit G-CSF überlegene Mobilisierungsergebnisse bei MM und NHL im Vergleich zu G-CSF allein. Es hat sich auch als wirksame Rettungsoption für Patienten erwiesen, die mit G-CSF allein oder Chemomobilisierung keine ausreichenden CD34+-Zellen sammeln konnten [24-26]. Die hohen Kosten von Plerixafor haben jedoch seine routinemäßige Anwendung bei der HPC-Mobilisierung eingeschränkt. In mehreren Einrichtungen wurden risikoangepasste Algorithmen entwickelt, um Patienten mit hohem Risiko für ein Fehlschlagen der Mobilisierung zu retten und die Verwendung von Plerixa einzuschränken, um die Mobilisierungskosten zu senken. Veltriet al. berichteten kürzlich über eine vergleichende Analyse einer einzelnen Institution von Patienten mit MM und Lymphom, die sich einer G-CSF-Mobilisierung unterzogen, wobei Plerixafor entweder routinemäßig oder nach Bedarf bei Patienten mit einem Risiko für ein Mobilisierungsversagen verwendet wurde. Diese Analyse zeigte weder bei der routinemäßigen Verabreichung von Plerixafor an alle Patienten noch bei der Verwendung eines JIT-Ansatzes keine Mobilisierungsversagensereignisse, zeigte jedoch, dass die JIT-Methode mit signifikant niedrigeren Sammelkosten verbunden war.

Obwohl klar ist, dass die PBPC-Mobilisierung Gegenstand mehrerer Berichte war, einschließlich einer kürzlich durchgeführten Registeranalyse, sind diese Berichte durch ihren retrospektiven Charakter, die geringe Stichprobengröße, die Heterogenität der Patientenpopulation und häufig fehlende Informationen zur Nutzung von Gesundheitsressourcen eingeschränkt. In der aktuellen großen, multizentrischen Beobachtungsstudie beabsichtigen die Forscher, prospektiv detaillierte Informationen zu Patienten-, Krankheits-, Mobilisierungs- und Inanspruchnahmemerkmalen zu sammeln. Dieser prospektive Mobilisierungsregisterdatensatz würde dann verwendet, um die Wirksamkeit verschiedener Mobilisierungsschemata, ihre Kosten, die damit verbundene Nutzung von Gesundheitsressourcen und die Auswirkungen auf die Ergebnisse nach der Transplantation zu bewerten.