Observationsundersøgelse til evaluering af hæmatopoietisk progenitorcellemobilisering hos patienter med nyligt diagnosticeret myelomatose

Højdosisterapi (HDT) og autolog hæmatopoietisk celletransplantation (autoHCT) betragtes som standardterapi til yngre, transplantationskvalificerede myelomatosepatienter (MM). Mobilisering af perifere blodprogenitorceller (PBPC) til HDT og autoHCT kan opnås ved at bruge cytokiner, oftest granulocyt-kolonistimulerende faktor (G-CSF), enten alene eller i kombination med kemoterapi eller plerixafor.

Begrænsninger af cytokin-kun mobilisering i myelom:

Der er ringe konsensus om den optimale metode til PBPC-mobilisering hos patienter med MM, selvom der er en voksende anerkendelse af suboptimale mobiliseringsresultater af visse undergrupper af myelompatienter mobiliseret med G-CSF alene. Inden for denne sammenhæng er den negative indvirkning af tidligere lenalidomidbehandling på PBPC-mobilisering veldokumenteret; med op til 40 % af MM-patienter behandlet med lenalidomid-baserede induktionskemoterapier, der ikke opsamler ≥2 x 106 CD34+-celler/kg, når de mobiliseres med G-CSF alene.

Kemomobilisering ved myelom:

I modsætning hertil har mobilisering med kemoterapi (for det meste cyclophosphamid) ud over G-CSF vist sig at forbedre PBPC-opsamlingsudbyttet og reducere antallet af mobiliseringsfejl sammenlignet med G-CSF alene. Begrænsede retrospektive data tyder på, at cyclophosphamid kan overvinde virkningerne af tidligere lenalidomid-eksponering på PBPC-mobilisering hos MM-patienter. Cyclophosphamiddoser anvendt til mobilisering af PBPC hos MM-patienter har i de fleste rapporter varieret fra 1 gm/m2 op til 7 gm/m2. Adskillige undersøgelser har vurderet den relative indvirkning af dosisintensiteten af ​​cyclophosphamid på PBPC-mobilisering hos myelompatienter behandlet med konventionelle kemoterapiregimer. Generelt blev PBPC-mobilisering med højdosis cyclophosphamid (HD-CY) (7 gm/m2) plus G-CSF fundet at være signifikant mere toksisk sammenlignet med mellemdosis cyclophosphamid (ID-CY) (3-4 gm/ m2) og G-CSF uden nogen overbevisende beviser for overlegen effektivitet. Undersøgelser, der sammenlignede mobilisering med ID-CY plus G-CSF med lavdosis cyclophosphamid (LD-CY) (1-2 gm/m2) plus G-CSF, rapporterede højere total CD34+ celleudbytte med ID-CY, men på bekostning af højere toksicitet. Der er dog ikke rapporteret nogen signifikant forskel i antallet af mobiliseringsfejl mellem ID- og LD-CY-mobiliseringen. Men disse data er muligvis ikke anvendelige for MM behandlet i æraen med nye midler. Hamadani et al. sammenlignede effektiviteten og toksiciteten af ​​PBPC-mobilisering med G-CSF og enten ID-CY eller LD-CY, hos MM-patienter, der kun fik nye induktionsregimer, og rapporterede en mere robust PBPC-mobilisering og reducerede signifikant frekvensen af ​​mobiliseringssvigt med ID-CY hos MM-patienter, der modtager moderne induktioner. Inden for rammerne af stamcellemobilisering hos MM-patienter behandlet med nye induktioner, ser det ud til, at ID-CY og G-CSF kan have et gunstigt risiko/benefit-forhold og kan betragtes som et regime med en optimal dosisintensitet for at vurdere effektivitet af nye mobiliseringsregimer mod cyclophosphamid-baserede mobiliseringsstrategier. Men disse enkeltcenterobservationer fortjener bekræftelse i store multicenterdatasæt.

Plerixafor-baseret mobilisering ved myelom:

Plerixafor er et lille molekyle, der hæmmer kemokin-stromalcelleafledt faktor 1-alfa fra binding til CXC-kemokinreceptor 4, hvilket resulterer i øget hæmatopoietisk stam- og progenitorcellemigration ind i det perifere blodcirkulation. Brug af Plerixafor i kombination med G-CSF har resulteret i signifikante forbedringer i mobiliseringsresultaterne for MM-patienter. På trods af de lovende resultater af plerixafor og G-CSF til PBPC-mobilisering forbliver brugen af ​​kemoterapi-baserede mobiliseringsregimer standardpraksis i mange transplantationscentre, delvist drevet på grund af omkostningerne forbundet med plerixafor-baserede strategier.

Kemomobilisering vs. Plerixafor-baseret mobilisering ved myelom:

Der er ikke publiceret nogen randomiserede undersøgelser, der sammenligner kemomobilisering med plerixafor plus G-CSF hos patienter med myelom. Mens nogle få retrospektive undersøgelser har rapporteret om den relative effekt af cyclophosphamid-baseret mobilisering mod plerixafor og G-CSF, inkluderede de patienter, der fik enten LD-CY eller doser over 4 mg/m2, indeholdt patienter med non-Hodgkin lymfom (NHL), og omfattede sandsynligvis MM-patienter, der fik konventionelle induktionsregimer. Awan et al. sammenlignede retrospektivt denne effekt, toksicitet og omkostninger ved PBPC-mobilisering med G-CSF og enten ID-CY eller plerixafor hos MM-patienter, der kun fik nye induktionsregimer. Sammenlignet med plerixafor var ID-CY-brug forbundet med højere median peak CD34+-celletal i perifert blod (68/µL vs. 160/µL, p<0,001) og CD34+-celleudbytte på dag 1 af indsamlingen (6,9 x 106/kg vs. 11,7 x 106/kg, p=<0,001). Ingen patienter i nogen af ​​grupperne havde mobiliseringssvigt. Det samlede CD34+-celleudbytte var signifikant højere hos ID-CY-patienterne (medianopsamling 16,6 x 106 celler/kg vs. 11,6 x 106 celler/kg; p-værdi <0,001). Mobilisering med ID-CY var forbundet med signifikant hyppigere episoder med febril neutropeni (16,3 % vs. 0 %; p=0,02), højere brug af intravenøse antibiotika (16,3 % vs. 3 %; p=0,03), transfusionsstøtte og behov for indlæggelser (p=0,02). De gennemsnitlige samlede omkostninger ved mobilisering i plerixafor-gruppen var signifikant højere sammenlignet med ID-CY-gruppen ($28.980 vs. $22.504,8; p-værdi = 0,001). Denne undersøgelse viste lavere mobiliseringsomkostninger, men større toksicitet med kemoterapi baseret mobilisering i MM. Begrænsningerne ved analysen omfatter lille stikprøvestørrelse og retrospektiv karakter. Det skal bemærkes, at LD-CY i et andet studie blev vist at være ringere end plerixafor med hensyn til PBPC-mobiliseringseffektivitet og antallet af indsamlingssvigt.

Efter behov eller Just-in-time Plerixafor:

Som tidligere nævnt giver plerixafor kombineret med G-CSF overlegne mobiliseringsresultater i MM og NHL sammenlignet med G-CSF alene. Det har også vist sig at være en effektiv redningsmulighed for patienter, der undlader at indsamle tilstrækkelige CD34+-celler med G-CSF alene eller kemomobilisering [24-26]. Imidlertid har de høje omkostninger ved plerixafor begrænset dets rutinemæssige brug i HPC-mobilisering. Risikotilpassede algoritmer er blevet udviklet i flere institutioner for at redde patienter med høj risiko for mobiliseringssvigt og begrænse plerixafor brug for at begrænse mobiliseringsomkostningerne. Veltri et al. rapporterede for nylig en enkelt institutions sammenlignende analyse af patienter med MM og lymfom, som gennemgik G-CSF-mobilisering, med plerixafor anvendt enten rutinemæssigt eller efter behov hos patienter med risiko for mobiliseringssvigt. Denne analyse viste ingen hændelser med mobiliseringssvigt med hverken rutinemæssig administration af plerixafor til alle patienter i forhold til ved brug af en JIT-tilgang, men viste, at JIT-metoden var forbundet med signifikant lavere indsamlingsomkostninger.

Selvom det er klart, at PBPC-mobilisering har været genstand for flere rapporter, herunder en nylig registeranalyse, er disse rapporter begrænset af deres retrospektive karakter, lille stikprøvestørrelse, heterogenitet i patientpopulationen og ofte manglende information om sundhedsressourceudnyttelse. I den nuværende store, multicenter, observationsundersøgelse har efterforskerne til hensigt at indsamle detaljerede oplysninger om patient, sygdom, mobilisering og sundhedsanvendelseskarakteristika på en prospektiv måde. Dette prospektive mobiliseringsregisterdatasæt vil derefter blive brugt til at evaluere effektiviteten af ​​forskellige mobiliseringsregimer, deres omkostninger, tilhørende sundhedsressourceudnyttelse og indvirkning på resultaterne efter transplantation.