Observationsstudie för att utvärdera mobilisering av hematopoetiska progenitorceller hos patienter med nyligen diagnostiserat multipelt myelom

Högdosterapi (HDT) och autolog hematopoetisk celltransplantation (autoHCT) anses vara standardterapi för yngre, transplantationsberättigade multipelt myelom (MM) patienter. Mobilisering av perifera blodprogenitorceller (PBPC) för HDT och autoHCT kan åstadkommas genom att använda cytokiner, oftast granulocyt-kolonistimulerande faktor (G-CSF), antingen ensamt eller i kombination med kemoterapi eller plerixafor.

Begränsningar av mobilisering av enbart cytokin vid myelom:

Det finns liten konsensus om den optimala metoden för PBPC-mobilisering hos patienter med MM, även om det finns ett växande erkännande av suboptimala mobiliseringsresultat för vissa undergrupper av myelompatienter mobiliserade med enbart G-CSF. Inom detta sammanhang är den negativa effekten av tidigare lenalidomidbehandling på PBPC-mobilisering väl dokumenterad; med upp till 40 % av MM-patienterna som behandlats med lenalidomidbaserade induktionskemoterapier som inte samlar ≥2 x 106 CD34+-celler/kg när de mobiliseras med enbart G-CSF.

Kemomobilisering vid myelom:

Däremot har mobilisering med kemoterapi (mestadels cyklofosfamid) utöver G-CSF visat sig förbättra PBPC-uppsamlingsutbytet och minska antalet mobiliseringsmisslyckanden i jämförelse med enbart G-CSF. Begränsade retrospektiva data tyder på att cyklofosfamid kan övervinna effekterna av tidigare lenalidomidexponering på PBPC-mobilisering hos MM-patienter. Cyklofosfamiddoser som används för mobilisering av PBPC hos MM-patienter har i de flesta rapporterna varierat från 1 gm/m2 upp till 7 gm/m2. Flera studier har utvärderat den relativa effekten av dosintensiteten av cyklofosfamid på PBPC-mobilisering hos myelompatienter som behandlats med konventionella kemoterapiregimer. Generellt visade sig PBPC-mobilisering med högdos cyklofosfamid (HD-CY) (7 gm/m2) plus G-CSF vara signifikant mer toxisk, jämfört med mellandos cyklofosfamid (ID-CY) (3-4 gm/ m2) och G-CSF, utan några övertygande bevis på överlägsen effektivitet. Studier som jämförde mobilisering med ID-CY plus G-CSF med lågdos cyklofosfamid (LD-CY) (1-2 gm/m2) plus G-CSF, rapporterade högre total CD34+ cellutbyte med ID-CY, men till bekostnad av högre toxicitet. Det har dock inte rapporterats någon signifikant skillnad i antalet mobiliseringsfel mellan ID- och LD-CY-mobiliseringen. Men dessa data kanske inte är tillämpliga på MM som behandlades i en tid präglad av nya medel. Hamadani et al. jämförde effektiviteten och toxiciteten av PBPC-mobilisering med G-CSF och antingen ID-CY eller LD-CY, hos MM-patienter som endast fick nya induktionsregimer, och rapporterade en mer robust PBPC-mobilisering och minskade signifikant frekvensen av mobiliseringsfel med ID-CY hos MM-patienter som får moderna induktioner. Inom ramen för stamcellsmobilisering hos MM-patienter som behandlats med nya induktioner, verkar det som att ID-CY och G-CSF kan ha ett gynnsamt risk/nytta-förhållande och kan betraktas som en regim med en optimal dosintensitet för att bedöma effektiviteten av nya mobiliseringsregimer mot cyklofosfamidbaserade mobiliseringsstrategier. Men dessa observationer med ett centrum förtjänar bekräftelse i stora datauppsättningar med flera centrum.

Plerixafor-baserad mobilisering vid myelom:

Plerixafor är en liten molekyl som hämmar kemokin stromacellshärledd faktor 1-alfa från att binda till CXC kemokinreceptor 4, vilket resulterar i ökad hematopoetisk stam- och progenitorcellmigrering in i den perifera blodcirkulationen. Användning av Plerixafor i kombination med G-CSF har resulterat i betydande förbättringar av mobiliseringsresultaten för MM-patienter. Trots de lovande resultaten av plerixafor och G-CSF för PBPC-mobilisering förblir användningen av kemoterapibaserade mobiliseringsregimer standardpraxis på många transplantationscentra, delvis på grund av kostnaderna förknippade med plerixaforbaserade strategier.

Kemomobilisering vs. Plerixafor-baserad mobilisering vid myelom:

Inga randomiserade studier som jämför kemomobilisering med plerixafor plus G-CSF på patienter med myelom har inte publicerats. Medan ett fåtal retrospektiva studier har rapporterat om den relativa effekten av cyklofosfamidbaserad mobilisering mot plerixafor och G-CSF, inkluderade de patienter som fick antingen LD-CY eller doser över 4 mg/m2, innehöll patienter med non-Hodgkin lymfom (NHL), och sannolikt inkluderade MM-patienter som fick konventionella induktionsregimer. Awan et al. jämförde retrospektivt den effekten, toxiciteten och kostnaden för PBPC-mobilisering med G-CSF och antingen ID-CY eller plerixafor, hos MM-patienter som endast fick nya induktionsregimer. Jämfört med plerixafor var ID-CY-användning associerad med högre mediantopp perifert blod CD34+-cellantal (68/µL vs. 160/µL, p<0,001) och CD34+-cellutbyte på dag 1 av insamlingen (6,9 x 106/kg vs. 11,7 x 106/kg, p=<0,001). Inga patienter i någon av grupperna hade mobiliseringsfel. Det totala CD34+-cellutbytet var signifikant högre hos ID-CY-patienterna (mediansamling 16,6 x 106 celler/kg mot 11,6 x 106 celler/kg; p-värde <0,001). Mobilisering med ID-CY var associerad med signifikant mer frekventa episoder av febril neutropeni (16,3 % vs. 0 %; p=0,02), högre användning av intravenös antibiotika (16,3 % vs. 3 %; p=0,03), transfusionsstöd och behov för sjukhusinläggningar (p=0,02). Den genomsnittliga totala kostnaden för mobilisering i plerixafor-gruppen var signifikant högre jämfört med ID-CY-gruppen ($28 980 vs. $ 22 504,8; p-värde=0,001). Denna studie visade lägre mobiliseringskostnader men större toxicitet med kemoterapibaserad mobilisering i MM. Analysens begränsningar inkluderar liten provstorlek och retrospektiv karaktär. Notera att LD-CY i en annan studie visade sig vara sämre än plerixafor när det gäller PBPC-mobiliseringseffekt och andelen misslyckade insamlingar.

Vid behov eller Just-in-time Plerixafor:

Som nämnts tidigare ger plerixafor i kombination med G-CSF överlägsna mobiliseringsresultat i MM och NHL jämfört med enbart G-CSF. Det har också visat sig vara ett effektivt räddningsalternativ för patienter som inte lyckas samla in adekvata CD34+-celler med enbart G-CSF eller kemomobilisering [24-26]. Den höga kostnaden för plerixafor har dock begränsat dess rutinmässiga användning vid HPC-mobilisering. Riskanpassade algoritmer har utvecklats på flera institutioner för att rädda patienter med hög risk för mobiliseringsfel och begränsa plerixafor användning för att minska mobiliseringskostnaderna. Veltri et al. rapporterade nyligen en jämförande analys av en enskild institution av patienter med MM och lymfom som genomgick G-CSF-mobilisering, med plerixafor som används antingen rutinmässigt eller efter behov hos patienter med risk för mobiliseringssvikt. Denna analys visade inga mobiliseringsfelhändelser med antingen administrering av plerixafor rutinmässigt till alla patienter jämfört med en JIT-metod, men visade att JIT-metoden var associerad med signifikant lägre insamlingskostnader.

Även om det är tydligt att mobilisering av PBPC har varit föremål för flera rapporter, inklusive en nyligen genomförd registeranalys, är dessa rapporter begränsade av sin retrospektiva karaktär, liten urvalsstorlek, heterogenitet i patientpopulationen och ofta saknad information om resursutnyttjande i sjukvården. I den nuvarande stora, multicenter, observationsstudien avser utredarna att samla in detaljerad information om patient, sjukdom, mobilisering och vårdutnyttjande egenskaper på ett prospektivt sätt. Denna potentiella, mobiliserings-, registerdatauppsättning skulle sedan användas för att utvärdera effektiviteten av olika mobiliseringsregimer, deras kostnader, associerad sjukvårdsresursanvändning och inverkan på resultat efter transplantation.