Studio osservazionale per valutare la mobilizzazione delle cellule progenitrici emopoietiche in pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi

La terapia ad alte dosi (HDT) e il trapianto autologo di cellule ematopoietiche (autoHCT) sono considerate la terapia standard per i pazienti con mieloma multiplo (MM) più giovani e idonei al trapianto. La mobilizzazione delle cellule progenitrici del sangue periferico (PBPC) per HDT e autoHCT può essere ottenuta utilizzando citochine, più comunemente fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF), da sole o in combinazione con chemioterapia o plerixafor.

Limitazioni della mobilizzazione di sole citochine nel mieloma:

C'è poco consenso sul metodo ottimale per la mobilizzazione delle PBPC nei pazienti con MM, sebbene vi sia un crescente riconoscimento di esiti di mobilizzazione non ottimali di alcuni sottogruppi di pazienti con mieloma mobilizzati solo con G-CSF. In questo contesto, l'impatto negativo della precedente terapia con lenalidomide sulla mobilizzazione delle PBPC è ben documentato; fino al 40% dei pazienti affetti da MM trattati con chemioterapie di induzione a base di lenalidomide che non raccolgono ≥2 x 106 cellule CD34+/kg quando mobilizzati con il solo G-CSF.

Chemiomobilizzazione nel mieloma:

Al contrario, è stato dimostrato che la mobilizzazione con chemioterapia (principalmente ciclofosfamide) in aggiunta a G-CSF migliora la raccolta di PBPC e riduce i tassi di fallimento della mobilizzazione rispetto al solo G-CSF. Dati retrospettivi limitati suggeriscono che la ciclofosfamide può superare gli effetti della precedente esposizione a lenalidomide sulla mobilizzazione delle PBPC nei pazienti affetti da MM. Le dosi di ciclofosfamide impiegate per la mobilizzazione delle PBPC nei pazienti affetti da MM nella maggior parte delle segnalazioni variavano da 1 gm/m2 fino a 7 gm/m2. Diversi studi hanno valutato l'impatto relativo dell'intensità della dose di ciclofosfamide sulla mobilizzazione delle PBPC nei pazienti affetti da mieloma trattati con regimi chemioterapici convenzionali. In generale, la mobilizzazione delle PBPC con ciclofosfamide ad alte dosi (HD-CY) (7 gm/m2) più G-CSF è risultata significativamente più tossica rispetto alla ciclofosfamide a dosi intermedie (ID-CY) (3-4 gm/ m2) e G-CSF, senza alcuna prova convincente di efficacia superiore. Studi che confrontano la mobilizzazione con ID-CY più G-CSF con ciclofosfamide a basso dosaggio (LD-CY) (1-2 gm/m2) più G-CSF, hanno riportato una maggiore resa totale di cellule CD34+ con ID-CY, ma a costo di maggiore tossicità. Tuttavia, non è stata segnalata alcuna differenza significativa nei tassi di fallimento della mobilizzazione tra la mobilizzazione ID e LD-CY. Ma questi dati potrebbero non essere applicabili al MM trattato nell'era dei nuovi agenti. Hamadani et al. ha confrontato l'efficacia e la tossicità della mobilizzazione delle PBPC con G-CSF e ID-CY o LD-CY, nei pazienti affetti da MM che ricevevano solo nuovi regimi di induzione, e ha riportato una mobilizzazione delle PBPC più robusta e ha ridotto significativamente i tassi di fallimento della mobilizzazione con ID-CY nei pazienti affetti da MM sottoposti a moderne induzioni. Nel contesto della mobilizzazione delle cellule staminali nei pazienti affetti da MM trattati con nuove induzioni, sembra che ID-CY e G-CSF possano avere un rapporto rischio/beneficio favorevole e possano essere considerati un regime con un'intensità di dose ottimale per valutare la efficacia di nuovi regimi di mobilizzazione contro strategie di mobilizzazione basate su ciclofosfamide. Ma queste osservazioni a centro singolo meritano conferma in grandi set di dati multicentrici.

Mobilizzazione basata su Plerixafor nel mieloma:

Plerixafor è una piccola molecola che inibisce il fattore 1-alfa derivato dalle cellule stromali delle chemochine dal legame con il recettore 4 delle chemochine CXC, con conseguente aumento della migrazione delle cellule staminali emopoietiche e delle cellule progenitrici nella circolazione sanguigna periferica. L'uso di Plerixafor in combinazione con G-CSF ha portato a miglioramenti significativi nei risultati della mobilizzazione dei pazienti affetti da MM. Nonostante i risultati promettenti del plerixafor e del G-CSF per la mobilizzazione delle PBPC, l'uso di regimi di mobilizzazione basati sulla chemioterapia rimane una pratica standard in molti centri di trapianto, in parte a causa dei costi associati alle strategie basate sul plerixafor.

Chemiomobilizzazione vs. Mobilizzazione basata su Plerixafor nel mieloma:

Non sono stati pubblicati studi randomizzati di confronto tra chemiomobilizzazione e plerixafor più G-CSF in pazienti con mieloma. Sebbene alcuni studi retrospettivi abbiano riportato l'efficacia relativa della mobilizzazione a base di ciclofosfamide contro plerixafor e G-CSF, includevano pazienti che ricevevano LD-CY o dosi superiori a 4 mg/m2, contenevano pazienti con linfoma non Hodgkin (NHL) e probabilmente includeva pazienti affetti da MM che ricevevano regimi di induzione convenzionali. Avan et al. hanno confrontato retrospettivamente l'efficacia, la tossicità e il costo della mobilizzazione delle PBPC con G-CSF e ID-CY o plerixafor, in pazienti affetti da MM che ricevevano solo nuovi regimi di induzione. Rispetto al plerixafor, l'uso di ID-CY è stato associato a una conta di cellule CD34+ nel sangue periferico di picco mediano più elevato (68/μL vs. 160/μL, p<0,001) e a una resa di cellule CD34+ al giorno 1 della raccolta (6,9 x 106/kg vs. .11,7 x 106/kg, p=<0,001). Nessun paziente in entrambi i gruppi ha avuto un fallimento della mobilizzazione. La resa totale di cellule CD34+ era significativamente più alta nei pazienti ID-CY (raccolta mediana 16,6 x 106 cellule/kg vs. 11,6 x 106 cellule/kg; p-value <0,001). La mobilizzazione con ID-CY è stata associata a episodi significativamente più frequenti di neutropenia febbrile (16,3% vs. 0%; p=0,02), maggiore uso di antibiotici per via endovenosa (16,3% vs. 3%; p=0,03), supporto trasfusionale e necessità per i ricoveri (p=0,02). Il costo medio totale della mobilizzazione nel gruppo plerixafor era significativamente più alto rispetto al gruppo ID-CY ($ 28.980 contro $ 22.504,8; valore p=0,001). Questo studio ha mostrato costi di mobilizzazione inferiori ma una maggiore tossicità con la mobilizzazione basata sulla chemioterapia nel MM. I limiti dell'analisi includono la piccola dimensione del campione e la natura retrospettiva. Da notare che LD-CY in uno studio diverso si è dimostrato inferiore al plerixafor in termini di efficacia della mobilizzazione delle PBPC e tassi di fallimento della raccolta.

Secondo necessità o Just-in-time Plerixafor:

Come notato in precedenza, il plerixafor combinato con G-CSF fornisce risultati di mobilizzazione superiori nel MM e NHL rispetto al solo G-CSF. È stato anche dimostrato di essere un'opzione di salvataggio efficace per i pazienti che non riescono a raccogliere cellule CD34+ adeguate con G-CSF da solo o chemiomobilizzazione [24-26]. Tuttavia, l'alto costo del plerixafor ne ha limitato l'uso di routine nella mobilizzazione dell'HPC. Algoritmi adattati al rischio sono stati sviluppati in diverse istituzioni per salvare i pazienti ad alto rischio di fallimento della mobilizzazione e limitare l'uso di plerixafor per ridurre i costi di mobilizzazione. Veltri et al. recentemente riportato un'analisi comparativa di un'unica istituzione di pazienti con MM e linfoma sottoposti a mobilizzazione del G-CSF, con plerixafor utilizzato di routine o secondo necessità nei pazienti a rischio di fallimento della mobilizzazione. Questa analisi non ha mostrato eventi di fallimento della mobilizzazione con la somministrazione di plerixafor di routine a tutti i pazienti rispetto all'utilizzo di un approccio JIT, ma ha mostrato che il metodo JIT era associato a costi di raccolta significativamente inferiori.

Mentre è chiaro che la mobilizzazione delle PBPC è stata oggetto di numerosi rapporti, inclusa una recente analisi del registro, questi rapporti sono limitati dalla loro natura retrospettiva, dalla piccola dimensione del campione, dall'eterogeneità della popolazione di pazienti e spesso dalla mancanza di informazioni sull'utilizzo delle risorse sanitarie. Nell'attuale ampio studio osservazionale multicentrico, i ricercatori intendono raccogliere informazioni dettagliate sulle caratteristiche del paziente, della malattia, della mobilizzazione e dell'utilizzo dell'assistenza sanitaria in modo prospettico. Questo set di dati prospettico, di mobilizzazione e di registro verrebbe quindi utilizzato per valutare l'efficacia di vari regimi di mobilizzazione, il loro costo, l'utilizzo delle risorse sanitarie associate e l'impatto sui risultati post-trapianto.