Eficácia da suplementação de paratirosina na sobrevida e desfecho clínico em pacientes com sepse
25 de março de 2025 atualizado por: István Wittmann, University of Pecs
Fase 2 Centro Único, Randomizado, Controlado por Placebo, Duplo-cego, Estudo de Grupo Paralelo para Avaliar a Eficácia da Suplementação de Paratirosina na Sobrevida e no Resultado Clínico em Pacientes com Sepse
Meta- e orto-Tirosina são marcadores conhecidos de estresse oxidativo, enquanto o isômero fisiológico, para-Tirosina é sugerido para antagonizar os efeitos da meta- e orto-Tirosina.
Verificou-se que as alterações nos níveis séricos de meta- e orto-tirosina são paralelas às dos marcadores comuns de sepse.
A hipótese do estudo é que a suplementação de para-tirosina (p-Tyr) na fase inicial da sepse pode diminuir alguns processos inflamatórios específicos e, assim, ter um impacto favorável no progresso da doença e, consequentemente, na mortalidade.
Visão geral do estudo
Status
Suspenso
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Os dados sugerem que, entre os aminoácidos, os meta- e orto-isômeros da tirosina são marcadores potenciais de estresse oxidativo. As alterações em seus níveis séricos (e excreção urinária) na sepse foram paralelas às alterações dos marcadores inflamatórios comuns, ou seja, proteína C reativa (PCR) e pró-calcitonina (PCT). No entanto, a para-tirosina, que é o isômero fisiologicamente presente, parecia ter uma cinética diferente. Além disso, de acordo com as observações, os processos patológicos ligados à inflamação poderiam ser atenuados ou parcial ou totalmente revertidos pela para-tirosina.
A hipótese do estudo é que a suplementação de para-tirosina (p-Tyr) na fase inicial da sepse pode diminuir alguns processos inflamatórios específicos e, assim, ter um impacto favorável no progresso da doença e, consequentemente, na mortalidade.
O objetivo primário do estudo é avaliar se a suplementação oral de P-Tyr reduz a mortalidade em comparação com o grupo placebo durante a permanência na UTI em pacientes com sepse.
O endpoint primário é a comparação da mortalidade a partir da randomização e início do tratamento (que deve ser no mesmo dia) durante o período de internação na UTI entre o grupo de tratamento ativo e o grupo placebo. Os objetivos secundários do estudo são:
avaliar se a suplementação de p-Tyr tem efeito sobre o resultado clínico da sepse em comparação com o placebo em pacientes recebendo tratamento padrão apropriado; avaliar o efeito da suplementação de p-Tyr na sobrevida de 28 dias de pacientes com sepse; avaliar se o tratamento pode reduzir o tempo de permanência na UTI, avaliar o efeito na mortalidade geral de pacientes com sepse durante sua internação, avaliar o efeito da suplementação de p-Tyr no tempo de internação geral, avaliar a segurança de o produto experimental. Os investigadores desejam explorar se o nível sérico de p-Tyr pode ser mantido com a suplementação oral; dinâmica e inter-relação dos níveis dos marcadores de estresse oxidativo (o- e m-Tyr) e do isômero fisiológico de Tyr (p-Tyr) e Fenilalanina (Phe) e a correlação dos níveis séricos de o-Tyr e m-Tyr e outros parâmetros de inflamação.
Tipo de estudo
Intervencional
Inscrição (Estimado)
296
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.
Locais de estudo
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Baranya
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Pécs, Baranya, Hungria, 7624
- 2nd Department of Medicine and Nephrological Center
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Pécs, Baranya, Hungria, 7624
- Department of Anaesthesiology and Intensive care
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Critérios de participação
Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
18 anos e mais velhos (Adulto, Adulto mais velho)
Aceita Voluntários Saudáveis
Não
Descrição
Critério de inclusão:
Os indivíduos devem atender aos seguintes critérios de inclusão para serem elegíveis para o estudo:
- São capazes de fornecer consentimento informado por escrito (seja o paciente ou a pessoa autorizada pela legislação a consentir em nome do paciente)
- Pacientes do sexo masculino e feminino ≥ 18 anos
- Ter um diagnóstico primário atual de sepse com base nas definições do terceiro consenso internacional para sepse e choque séptico (Sepsis-3) Disposto e capaz de cumprir todos os aspectos do protocolo
- Mulheres com potencial para engravidar devem ter teste de gravidez de soro negativo az triagem. (Todas as mulheres serão consideradas em idade fértil, a menos que estejam na pós-menopausa, ou seja, amenorréicas por pelo menos 12 meses consecutivos, na faixa etária apropriada e sem outra causa conhecida ou suspeita ou que tenham sido esterilizadas cirurgicamente, ou seja, laqueadura bilateral, histerectomia total ou ooforectomia bilateral, todas com cirurgia pelo menos 1 mês antes da dosagem)
Critério de exclusão:
Os indivíduos não devem ter nenhum dos seguintes critérios para serem elegíveis para o estudo:
- Mulheres grávidas (teste β-hCG positivo na triagem) ou amamentando
- uso crônico de esteróides ou drogas imunossupressoras nos últimos 3 meses
- outra terapia que influencie o sistema imunológico nos últimos 3 meses (radioterapia, quimioterapia, etc.)
- doença hematológica maligna
- alimentação por sonda jejunal
- qualquer outra doença significativa na história médica em andamento no mês anterior, que pode influenciar a sobrevida e o resultado clínico dos pacientes (por exemplo, insuficiência cardíaca crônica grave NYHA III-IV., IAM, acidente vascular cerebral, cirurgia de grande porte, DPOC, insuficiência renal, insuficiência hepática, cirrose hepática, etc.)
- Expectativa de vida inferior a 1 mês de acordo com o julgamento do Investigador (mesmo sem doença significativa, devido à idade ou estado geral do paciente)
- Hipersensibilidade a qualquer um dos excipientes do produto do estudo
- Conhecido por ser positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV)
- Hepatite viral ativa (B ou C) demonstrada por sorologia positiva
- História de dependência ou abuso de drogas ou álcool aproximadamente nos últimos 2 anos
Plano de estudo
Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Prevenção
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Quadruplicar
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Comparador Ativo: Intervenção paratirosina
Os pacientes receberão o medicamento do estudo durante sua permanência na UTI, mas por no máximo 7 dias. O medicamento do estudo será dispensado por um membro nomeado da equipe do estudo e administrado aos pacientes pela equipe da UTI via tubo nasogástrico em forma de suspensão oral. O conteúdo das cápsulas duras será dissolvido em 20 ml de água da torneira antes da dosagem. Nome do medicamento: Tirosina. Força 500 mg. Forma de dosagem oral: cápsula dura. Número de dispensados na frequência de 3x2 g diariamente. Duração da administração: 4 a 7 dias. |
Os pacientes receberão o medicamento do estudo durante sua permanência na UTI, mas por no máximo 7 dias.
A droga do estudo é 3x2 gramas de para-tirosina, que será dispensada e administrada na forma de suspensão oral por sonda nasogástrica.
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Comparador de Placebo: Placebo
Os pacientes receberão o medicamento do estudo durante sua permanência na UTI, mas por no máximo 7 dias. O medicamento do estudo será dispensado por um membro nomeado da equipe do estudo e administrado aos pacientes pela equipe da UTI via tubo nasogástrico em forma de suspensão oral. O conteúdo das cápsulas duras será dissolvido em 20 ml de água da torneira antes da dosagem. Nome do medicamento: Placebo. Força N/A. Forma de dosagem oral: cápsula correspondente à cápsula de tirosina. Número de Dispnsed uma frequência 3x2 g diariamente. Duração da administração: 4 a 7 dias. |
Os pacientes receberão placebo durante a permanência na UTI, mas por no máximo 7 dias.
O medicamento do estudo é 3x2 gramas de placebo, que serão dispensados e administrados na forma de suspensão oral via sonda nasogástrica.
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Mortalidade
Prazo: 30 dias
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Comparação da mortalidade a partir da randomização e início do tratamento (que deve ser no mesmo dia) durante o período de internação na UTI entre o grupo tratamento ativo e o grupo placebo.
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30 dias
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Efeito da suplementação de paratirosina no resultado clínico da sepse
Prazo: 30 dias
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Os investigadores desejam avaliar se a suplementação de p-Tyr tem efeito sobre o resultado clínico (aparecimento de falência de órgãos devido à sepse: insuficiência renal, insuficiência respiratória, distúrbios de coagulação, insuficiência hepática, insuficiência cardíaca, necessidade de vasopressores, balanço de CH, balanço de nitrogênio ) de sepse em comparação com placebo em pacientes recebendo cuidados padrão apropriados.
Os investigadores desejam avaliar se a suplementação de paratirosina pode melhorar o curso do tempo e a gravidade da sepse
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30 dias
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Efeitos a longo prazo da suplementação de paratirosina na sobrevivência
Prazo: 28 dias
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Os investigadores gostariam de avaliar o efeito da suplementação de p-Tyr na sobrevida de 28 dias de pacientes com sepse com base na documentação eletrônica dos pacientes
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28 dias
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Redução do tempo de internação na UTI
Prazo: 30 dias
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Os investigadores devem avaliar se o tratamento pode reduzir o tempo de permanência na UTI
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30 dias
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Mortalidade geral
Prazo: 60 dias
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Os investigadores avaliarão o efeito na mortalidade geral de pacientes com sepse durante sua hospitalização
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60 dias
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Tempo de internação
Prazo: 60 dias
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Os investigadores avaliarão o efeito da suplementação de p-Tyr no tempo total de hospitalização
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60 dias
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Segurança e tolerabilidade da suplementação de paratirosina (incidência de eventos adversos emergentes do tratamento)
Prazo: 60 dias
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Os investigadores desejam avaliar a segurança do produto experimental: Os eventos adversos emergentes do tratamento e os eventos adversos graves emergentes do tratamento devem ser registrados, usando parâmetros fisiológicos, como comprometimento da função renal e hepática, toxicidade da medula óssea, alterações graves da pressão arterial, taquicardia etc.
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60 dias
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Outras medidas de resultado
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Efeito da suplementação na manutenção do nível sérico de paratirosina
Prazo: 30 dias
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Os investigadores explorarão usando cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC) se o nível sérico de p-Tyr pode ser mantido com a suplementação oral
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30 dias
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Avaliação da farmacodinâmica
Prazo: 10 dias
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Exploração da dinâmica e inter-relação dos níveis dos marcadores de estresse oxidativo (o- e m-Tyr) e dos isômeros fisiológicos de Tyr (p-Tyr) e Fenilalanina (Phe)
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10 dias
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Correlação dos níveis séricos de o-Tyr e m-Tyr e outros parâmetros de inflamação
Prazo: 10 dias
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Os investigadores avaliarão a correlação dos níveis séricos de o-Tyr e m-Tyr e outros parâmetros de inflamação
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10 dias
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Colaboradores e Investigadores
É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: István Wittmann, MD,PhD,DSc, University of Pecs
Publicações e links úteis
A pessoa responsável por inserir informações sobre o estudo fornece voluntariamente essas publicações. Estes podem ser sobre qualquer coisa relacionada ao estudo.
Publicações Gerais
- Singer M, Deutschman CS, Seymour CW, Shankar-Hari M, Annane D, Bauer M, Bellomo R, Bernard GR, Chiche JD, Coopersmith CM, Hotchkiss RS, Levy MM, Marshall JC, Martin GS, Opal SM, Rubenfeld GD, van der Poll T, Vincent JL, Angus DC. The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3). JAMA. 2016 Feb 23;315(8):801-10. doi: 10.1001/jama.2016.0287.
- Bone RC, Balk RA, Cerra FB, Dellinger RP, Fein AM, Knaus WA, Schein RM, Sibbald WJ. Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. The ACCP/SCCM Consensus Conference Committee. American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine. Chest. 1992 Jun;101(6):1644-55. doi: 10.1378/chest.101.6.1644.
- Dellinger RP, Levy MM, Rhodes A, Annane D, Gerlach H, Opal SM, Sevransky JE, Sprung CL, Douglas IS, Jaeschke R, Osborn TM, Nunnally ME, Townsend SR, Reinhart K, Kleinpell RM, Angus DC, Deutschman CS, Machado FR, Rubenfeld GD, Webb S, Beale RJ, Vincent JL, Moreno R; Surviving Sepsis Campaign Guidelines Committee including The Pediatric Subgroup. Surviving Sepsis Campaign: international guidelines for management of severe sepsis and septic shock, 2012. Intensive Care Med. 2013 Feb;39(2):165-228. doi: 10.1007/s00134-012-2769-8. Epub 2013 Jan 30.
- Bernard GR, Wheeler AP, Russell JA, Schein R, Summer WR, Steinberg KP, Fulkerson WJ, Wright PE, Christman BW, Dupont WD, Higgins SB, Swindell BB. The effects of ibuprofen on the physiology and survival of patients with sepsis. The Ibuprofen in Sepsis Study Group. N Engl J Med. 1997 Mar 27;336(13):912-8. doi: 10.1056/NEJM199703273361303.
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- Dandona P, Mohanty P, Hamouda W, Ghanim H, Aljada A, Garg R, Kumar V. Inhibitory effect of a two day fast on reactive oxygen species (ROS) generation by leucocytes and plasma ortho-tyrosine and meta-tyrosine concentrations. J Clin Endocrinol Metab. 2001 Jun;86(6):2899-902. doi: 10.1210/jcem.86.6.7745.
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- Hirose T, Shimizu K, Ogura H, Tasaki O, Hamasaki T, Yamano S, Ohnishi M, Kuwagata Y, Shimazu T. Altered balance of the aminogram in patients with sepsis - the relation to mortality. Clin Nutr. 2014 Feb;33(1):179-82. doi: 10.1016/j.clnu.2013.11.017. Epub 2013 Dec 14.
- Jensen GL, Miller RH, Talabiska DG, Fish J, Gianferante L. A double-blind, prospective, randomized study of glutamine-enriched compared with standard peptide-based feeding in critically ill patients. Am J Clin Nutr. 1996 Oct;64(4):615-21. doi: 10.1093/ajcn/64.4.615.
- Jorres RA, Holz O, Zachgo W, Timm P, Koschyk S, Muller B, Grimminger F, Seeger W, Kelly FJ, Dunster C, Frischer T, Lubec G, Waschewski M, Niendorf A, Magnussen H. The effect of repeated ozone exposures on inflammatory markers in bronchoalveolar lavage fluid and mucosal biopsies. Am J Respir Crit Care Med. 2000 Jun;161(6):1855-61. doi: 10.1164/ajrccm.161.6.9908102.
- Kun S, Mikolas E, Molnar GA, Selley E, Laczy B, Csiky B, Kovacs T, Wittmann I. Association of plasma ortho-tyrosine/para-tyrosine ratio with responsiveness of erythropoiesis-stimulating agent in dialyzed patients. Redox Rep. 2014 Sep;19(5):190-8. doi: 10.1179/1351000214Y.0000000090. Epub 2014 Apr 3.
- Kun S, Molnar GA, Selley E, Szelig L, Bogar L, Csontos C, Miseta A, Wittmann I. Insulin Therapy of Nondiabetic Septic Patients Is Predicted by para-Tyrosine/Phenylalanine Ratio and by Hydroxyl Radical-Derived Products of Phenylalanine. Oxid Med Cell Longev. 2015;2015:839748. doi: 10.1155/2015/839748. Epub 2015 Oct 20.
- Liebau F, Sundstrom M, van Loon LJ, Wernerman J, Rooyackers O. Short-term amino acid infusion improves protein balance in critically ill patients. Crit Care. 2015 Mar 12;19(1):106. doi: 10.1186/s13054-015-0844-6.
- Lubec B, Hayn M, Denk W, Bauer G. Brain lipid peroxidation and hydroxy radical attack following the intravenous infusion of hydrogen peroxide in an infant. Free Radic Biol Med. 1996;21(2):219-23. doi: 10.1016/0891-5849(96)00018-4.
- Mikolas E, Kun S, Laczy B, Molnar GA, Selley E, Koszegi T, Wittmann I. Incorporation of ortho- and meta-tyrosine into cellular proteins leads to erythropoietin-resistance in an erythroid cell line. Kidney Blood Press Res. 2013;38(2-3):217-25. doi: 10.1159/000355770. Epub 2014 Apr 9.
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- Molnar GA, Wagner Z, Marko L, Ko Szegi T, Mohas M, Kocsis B, Matus Z, Wagner L, Tamasko M, Mazak I, Laczy B, Nagy J, Wittmann I. Urinary ortho-tyrosine excretion in diabetes mellitus and renal failure: evidence for hydroxyl radical production. Kidney Int. 2005 Nov;68(5):2281-7. doi: 10.1111/j.1523-1755.2005.00687.x.
- Szijarto IA, Molnar GA, Mikolas E, Fisi V, Cseh J, Laczy B, Kovacs T, Boddi K, Takatsy A, Gollasch M, Koller A, Wittmann I. Elevated vascular level of ortho-tyrosine contributes to the impairment of insulin-induced arterial relaxation. Horm Metab Res. 2014 Oct;46(11):749-52. doi: 10.1055/s-0034-1387701. Epub 2014 Sep 10.
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- Pandharipande PP, Morandi A, Adams JR, Girard TD, Thompson JL, Shintani AK, Ely EW. Plasma tryptophan and tyrosine levels are independent risk factors for delirium in critically ill patients. Intensive Care Med. 2009 Nov;35(11):1886-92. doi: 10.1007/s00134-009-1573-6. Epub 2009 Jul 9.
- Ruggiero RA, Bruzzo J, Chiarella P, di Gianni P, Isturiz MA, Linskens S, Speziale N, Meiss RP, Bustuoabad OD, Pasqualini CD. Tyrosine isomers mediate the classical phenomenon of concomitant tumor resistance. Cancer Res. 2011 Nov 15;71(22):7113-24. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-11-0581.
- Ruggiero RA, Bruzzo J, Chiarella P, Bustuoabad OD, Meiss RP, Pasqualini CD. Concomitant tumor resistance: the role of tyrosine isomers in the mechanisms of metastases control. Cancer Res. 2012 Mar 1;72(5):1043-50. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-11-2964. Epub 2012 Feb 7.
- Shaw JH, Wildbore M, Wolfe RR. Whole body protein kinetics in severely septic patients. The response to glucose infusion and total parenteral nutrition. Ann Surg. 1987 Mar;205(3):288-94. doi: 10.1097/00000658-198703000-00012.
- Selley E, Kun S, Kurthy M, Kovacs T, Wittmann I, Molnar GA. Para-Tyrosine Supplementation Improves Insulin- and Liraglutide- Induced Vasorelaxation in Cholesterol-Fed Rats. Protein Pept Lett. 2015;22(8):736-42. doi: 10.2174/0929866522666150610093039.
Datas de registro do estudo
Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Estimado)
1 de janeiro de 2027
Conclusão Primária (Estimado)
1 de janeiro de 2027
Conclusão do estudo (Estimado)
28 de fevereiro de 2027
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
1 de setembro de 2017
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
7 de setembro de 2017
Primeira postagem (Real)
12 de setembro de 2017
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
30 de março de 2025
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
25 de março de 2025
Última verificação
1 de março de 2025
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- PTE-2015-02
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
NÃO
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Não
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
Não
produto fabricado e exportado dos EUA
Não
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