CFI-400945 em pacientes com câncer de mama avançado/metastático

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter diagnóstico histologicamente e/ou citologicamente confirmado de câncer de mama avançado/metastático/recorrente ou irressecável, para o qual não existe terapia curativa, ou:

  • Negativo para ER, PR e HER2 pelos critérios ASCO/CAP (COORTE 1) OU

  • Positivo para ER e ou PR e negativo para HER2 AND

    • perda ou mutação de PTEN, conforme avaliado pelo ensaio IHC (COHORT 2) OU
    • Sem perda ou mutação de PTEN, conforme avaliado pelo ensaio IHC (COHORT 3)

Para os pacientes inseridos apenas no componente PK/segurança, os resultados do status PTEN podem ser documentados após a inscrição

• Apenas pacientes do sexo feminino serão matriculadas.
• Todos os pacientes devem ter um bloco de tecido embebido em parafina fixado em formalina (de tumor primário ou metastático) disponível e devem ter fornecido consentimento informado para a liberação do bloco. As biópsias são opcionais, mas fortemente encorajadas para pacientes com doença acessível adequada para biópsia. O momento das biópsias tumorais para pacientes que fornecem consentimento informado e desejam é antes do tratamento (após a inscrição) e novamente entre o ciclo 2, dia 15, e dia 22. Uma biópsia adicional no momento da progressão em pacientes com benefício clínico também é encorajada. As lesões planejadas para biópsia podem não ser a única lesão-alvo.
• Presença de doença clinicamente e/ou radiologicamente documentada. Todos os estudos radiológicos devem ser realizados até 21 dias antes da inscrição (dentro de 28 dias se forem negativos).
• Todos os pacientes devem ter doença mensurável conforme definido pelo RECIST 1.1. Os critérios para definir doença mensurável são os seguintes: Radiografia de tórax ≥ 20 mm TC (com espessura de corte de 5 mm) ≥ 10 mm --> maior diâmetro Exame físico (usando paquímetro) ≥ 10 mm Linfonodos por TC ≥ 15 mm --> medido no eixo curto
• Os pacientes devem ter ≥ 18 anos de idade.
• Os pacientes devem ter um status de desempenho ECOG de 0 ou 1.
• Os pacientes devem ter uma expectativa de vida de 3 meses ou mais.
• Requisitos laboratoriais (deve ser feito dentro de 7 dias antes da inscrição) Neutrófilos absolutos ≥ 1,5 x 10^9/L Plaquetas ≥ 100 x 10^9/L Bilirrubina ≤ 1,5 x LSN (limite superior do normal) AST e ALT ≤ 2,5 x LSN ; ≤ 4,0 x LSN se o paciente tiver metástases hepáticas Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN ou depuração de creatinina ≥ 50 mL/min
• Os pacientes devem ser capazes de engolir medicamentos orais e não ter distúrbios gastrointestinais conhecidos que possam interferir na absorção (como má absorção).
• Os pacientes devem ter feito pelo menos 1 linha anterior de quimioterapia citotóxica para câncer de mama, em qualquer situação, que deve ter incluído uma antraciclina e um taxano (a menos que contraindicado). Pacientes selecionados que não receberam terapia com antraciclina e taxano podem ser considerados elegíveis após discussão com o CCTG. Não há limite para o número de regimes de quimioterapia anteriores
• Os pacientes podem ter recebido outras terapias, incluindo terapia endócrina, imunoterapia e/ou terapias direcionadas (incluindo inibidores de CDK4/6).
• Os pacientes devem ter se recuperado (pelo menos grau 0 ou 1) de todas as toxicidades reversíveis relacionadas à quimioterapia anterior ou terapia sistêmica e ter uma eliminação adequada da seguinte forma:

• Mais longo de um dos seguintes:

  • Duas semanas,
  • 5 meias-vidas para agentes experimentais
  • Duração do ciclo padrão de terapias padrão.
• Radiação de feixe externo anterior é permitida desde que tenha decorrido um mínimo de 28 dias (4 semanas) entre a última dose de radiação e a data de inscrição. Exceções podem ser feitas para radioterapia não mielossupressora de baixa dose após consulta com CCTG. A radioterapia concomitante não é permitida.
• A cirurgia anterior é permitida desde que tenha decorrido um mínimo de 21 dias (3 semanas) entre qualquer cirurgia importante e a data de inscrição e que a ferida tenha cicatrizado.
• O consentimento do paciente deve ser obtido adequadamente de acordo com os requisitos locais e regulamentares aplicáveis. Cada paciente deve assinar um formulário de consentimento antes da inscrição no estudo para documentar sua vontade de participar.
• Os pacientes devem estar acessíveis para tratamento e acompanhamento. Os pacientes inscritos neste estudo devem ser tratados e acompanhados no centro participante. Isso implica que deve haver limites geográficos razoáveis ​​(por exemplo: 1 hora e meia de distância de carro) impostos aos pacientes considerados para este estudo.
• De acordo com a política do CCTG, o tratamento do protocolo deve começar dentro de 2 dias úteis após a inscrição do paciente.
• Mulheres com potencial para engravidar devem ter concordado em usar um método contraceptivo altamente eficaz

Critério de exclusão:

• Pacientes com história de outras malignidades, exceto: câncer de pele não melanoma adequadamente tratado, câncer in situ do colo do útero tratado curativamente ou outros tumores sólidos tratados curativamente sem evidência de doença por > 2 anos e que não requerem tratamento contínuo .
• Pacientes com infecções ativas ou não controladas ou com doenças graves ou condições médicas que não permitiriam que o paciente fosse tratado de acordo com o protocolo.
• Os pacientes não são elegíveis se tiverem hipersensibilidade conhecida ao(s) medicamento(s) do estudo ou seus componentes.
• Pacientes com câncer de mama HER2 positivo (com base na avaliação mais recente).
• Pacientes com doença cardíaca significativa (incluindo hipertensão não controlada) ou pulmonar, ou doença ou infecção ativa do SNC. Os pacientes devem ter FEVE ≥ 50%.
• Os pacientes não podem receber tratamento concomitante com outra terapia anticancerígena (além da terapia direcionada ao osso, se já estiver em uso e estável) ou agentes em investigação durante a terapia de protocolo.
• Pacientes que receberam fatores de crescimento dentro de 28 dias antes do início da dosagem de CFI-400945 ou que precisarão de tratamento com fatores de crescimento durante todo o estudo.
• Mulheres grávidas ou amamentando.
• Os pacientes tratados com os medicamentos listados no Apêndice V Tabela 1 são excluídos. Os pacientes tratados com os medicamentos listados na Tabela 2 do Apêndice V podem ser inscritos, mas devem ser monitorados cuidadosamente quanto a toxicidades resultantes de possíveis interações entre o CFI-400945m e esses medicamentos. Além disso, os pacientes devem evitar o consumo da fruta ou suco de laranjas de Sevilha (por exemplo, marmelada), toranja, pomelos e carambola de 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo e durante todo o estudo devido à potencial interação do CYP3A4 com o medicamento do estudo. Sumo de laranja regular é permitido.
• Pacientes com história de metástases do sistema nervoso central ou compressão da medula espinhal, a menos que tenham recebido tratamento definitivo, são clinicamente estáveis ​​e não necessitam de corticosteroides.
• Pacientes com qualquer condição médica que prejudique a administração de agentes orais, incluindo ressecção intestinal significativa, doença inflamatória intestinal ou náuseas ou vômitos descontrolados.
• Pacientes em tratamento com dose completa de varfarina. Pacientes com história de trombose venosa profunda ou embolia pulmonar que estão sendo tratados com doses terapêuticas de heparina de baixo peso molecular, inibidores diretos do fator Xa ou anticoagulantes em dose profilática podem ser inscritos