CFI-400945 in pazienti con carcinoma mammario avanzato/metastatico

Criterio di inclusione:

• Le pazienti devono avere una diagnosi confermata istologicamente e/o citologicamente di carcinoma mammario, ovvero avanzato/metastatico/ricorrente o non resecabile, per il quale non esiste terapia curativa, in alternativa:

  • Negativo per ER, PR e HER2 secondo i criteri ASCO/CAP (COORTE 1) OPPURE

  • Positivo per ER e/o PR e negativo per HER2 AND

    • perdita o mutazione di PTEN, come valutato dal test IHC (COHORT 2) OPPURE
    • Nessuna perdita o mutazione di PTEN, come valutato dal test IHC (COHORT 3)

Per i pazienti inseriti solo nella PK/componente di sicurezza, i risultati dello stato PTEN possono essere documentati dopo l'arruolamento

• Verranno arruolate solo pazienti di sesso femminile.
• Tutti i pazienti devono avere a disposizione un blocco di tessuto incluso in paraffina fissato in formalina (da tumore primario o metastatico) e devono aver fornito il consenso informato per il rilascio del blocco. Le biopsie sono facoltative ma fortemente incoraggiate per i pazienti con malattia accessibile adatta alla biopsia. La tempistica delle biopsie tumorali per i pazienti che forniscono il consenso informato e disponibile è prima del trattamento (dopo l'arruolamento) e di nuovo tra il ciclo 2 dal giorno 15 al giorno 22. È incoraggiata anche un'ulteriore biopsia al momento della progressione nei pazienti con beneficio clinico. Le lesioni pianificate per la biopsia potrebbero non essere l'unica lesione target.
• Presenza di malattia documentata clinicamente e/o radiologicamente. Tutti gli studi radiologici devono essere eseguiti entro 21 giorni prima dell'arruolamento (entro 28 giorni se negativi).
• Tutti i pazienti devono avere una malattia misurabile come definita da RECIST 1.1. I criteri per definire la malattia misurabile sono i seguenti: Radiografia del torace ≥ 20 mm Scansione TC (con spessore della sezione di 5 mm) ≥ 10 mm --> diametro più lungo Esame fisico (utilizzando calibri) ≥ 10 mm Linfonodi mediante scansione TC ≥ 15 mm --> misurato in asse corto
• I pazienti devono avere un'età ≥ 18 anni.
• I pazienti devono avere un performance status ECOG pari a 0 o 1.
• I pazienti devono avere un'aspettativa di vita di 3 mesi o più.
• Requisiti di laboratorio (devono essere eseguiti entro 7 giorni prima dell'arruolamento) Neutrofili assoluti ≥ 1,5 x 10^9/L Piastrine ≥ 100 x 10^9/L Bilirubina ≤ 1,5 x ULN (limite superiore della norma) AST e ALT ≤ 2,5 x ULN ; ≤ 4,0 x ULN se il paziente ha metastasi epatiche Creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN o clearance della creatinina ≥ 50 mL/min
• I pazienti devono essere in grado di deglutire i farmaci per via orale e non devono avere disturbi gastrointestinali noti che possano interferire con l'assorbimento (come il malassorbimento).
• I pazienti devono aver avuto almeno 1 precedente linea di chemioterapia citotossica per carcinoma mammario, in qualsiasi ambiente, che deve aver incluso un'antraciclina e un taxano (a meno che non sia controindicato). Pazienti selezionati che non hanno ricevuto sia la terapia con antraciclina che quella con taxani possono essere considerati idonei dopo discussione con CCTG. Non c'è limite al numero di precedenti regimi chemioterapici
• I pazienti possono aver ricevuto altre terapie tra cui terapia endocrina, immunoterapia e/o terapie mirate (compresi gli inibitori CDK4/6).
• I pazienti devono essersi ripresi (almeno fino al grado 0 o 1) da tutta la tossicità reversibile correlata alla precedente chemioterapia o terapia sistemica e avere un adeguato washout come segue:

• Il più lungo di uno dei seguenti:

  • Due settimane,
  • 5 tempi di dimezzamento per gli agenti sperimentali
  • Durata del ciclo standard delle terapie standard.
• È consentita una precedente radioterapia esterna a condizione che siano trascorsi almeno 28 giorni (4 settimane) tra l'ultima dose di radiazione e la data di arruolamento. Possono essere fatte eccezioni per la radioterapia non mielosoppressiva a basso dosaggio, previa consultazione con il CCTG. La radioterapia concomitante non è consentita.
• È consentito un precedente intervento chirurgico a condizione che siano trascorsi almeno 21 giorni (3 settimane) tra qualsiasi intervento chirurgico importante e la data di arruolamento e che si sia verificata la guarigione della ferita.
• Il consenso del paziente deve essere ottenuto in modo appropriato in conformità con i requisiti locali e normativi applicabili. Ogni paziente deve firmare un modulo di consenso prima dell'arruolamento nello studio per documentare la propria disponibilità a partecipare.
• I pazienti devono essere accessibili per il trattamento e il follow-up. I pazienti arruolati in questo studio devono essere curati e seguiti presso il centro partecipante. Ciò implica che devono esserci limiti geografici ragionevoli (ad esempio: 1 ora e mezza di distanza in auto) posti sui pazienti presi in considerazione per questo studio.
• In conformità con la politica CCTG, il trattamento del protocollo deve iniziare entro 2 giorni lavorativi dall'arruolamento del paziente.
• Le donne in età fertile devono aver accettato di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace

Criteri di esclusione:

• Pazienti con una storia di altri tumori maligni, ad eccezione di: cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato, cancro in situ della cervice trattato in modo curativo o altri tumori solidi trattati in modo curativo senza evidenza di malattia per > 2 anni e che non richiedono un trattamento in corso .
• Pazienti con infezioni attive o non controllate o con gravi malattie o condizioni mediche che non consentirebbero la gestione del paziente secondo il protocollo.
• I pazienti non sono idonei se hanno una nota ipersensibilità al/i farmaco/i in studio o ai loro componenti.
• Pazienti con carcinoma mammario HER2 positivo (in base alla valutazione più recente).
• Pazienti con significativa malattia cardiaca (inclusa ipertensione incontrollata) o polmonare, o malattia attiva o infezione del sistema nervoso centrale. I pazienti devono avere una LVEF ≥ 50%.
• I pazienti non possono ricevere un trattamento concomitante con altra terapia antitumorale (diversa dalla terapia mirata all'osso, se già in trattamento e stabile) o agenti sperimentali durante la terapia del protocollo.
• Pazienti che hanno ricevuto fattori di crescita entro 28 giorni prima dell'inizio della somministrazione di CFI-400945 o che richiederanno un trattamento con fattori di crescita per tutta la durata dello studio.
• Donne incinte o che allattano.
• Sono esclusi i pazienti in trattamento con farmaci elencati nell'Appendice V Tabella 1. I pazienti trattati con farmaci elencati nell'Appendice V Tabella 2 possono essere arruolati, ma devono essere monitorati attentamente per le tossicità derivanti da potenziali interazioni tra CFI-400945m e questi farmaci. Inoltre, i pazienti devono evitare il consumo di frutta o succo di arance di Siviglia (ad es. marmellata), pompelmo, pomelo e carambola da 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio e durante l'intero studio a causa della potenziale interazione del CYP3A4 con il farmaco in studio. È consentito il normale succo d'arancia.
• I pazienti con anamnesi di metastasi al sistema nervoso centrale o compressione del midollo spinale, a meno che non abbiano ricevuto un trattamento definitivo, sono clinicamente stabili e non necessitano di corticosteroidi.
• Pazienti con qualsiasi condizione medica che possa compromettere la somministrazione di agenti orali, inclusa resezione intestinale significativa, malattia infiammatoria intestinale o nausea o vomito incontrollati.
• Pazienti in trattamento con warfarin a dose piena. Possono essere arruolati pazienti con anamnesi di trombosi venosa profonda o embolia polmonare trattati con dosi terapeutiche di eparina a basso peso molecolare, inibitori diretti del fattore Xa o anticoagulanti a dose profilattica