CFI-400945 bei Patienten mit fortgeschrittenem/metastasiertem Brustkrebs

Einschlusskriterien:

• Patientinnen müssen eine histologisch und/oder zytologisch bestätigte Diagnose von Brustkrebs haben, der fortgeschritten/metastasiert/rezidivierend oder inoperabel ist und für den es keine kurative Therapie gibt, entweder:

  • Negativ für ER, PR und HER2 nach ASCO/CAP-Kriterien (KOHORT 1) ODER

  • Positiv für ER und/oder PR und negativ für HER2 AND

    • Verlust oder Mutation von PTEN, wie durch IHC-Assay (KOHORT 2) bestimmt ODER
    • Kein Verlust oder keine Mutation von PTEN, wie durch IHC-Assay (COHORT 3) festgestellt

Nur für die Patienten, die in die PK/Sicherheitskomponente aufgenommen wurden, können die Ergebnisse des PTEN-Status nach der Aufnahme dokumentiert werden

• Es werden nur weibliche Patienten aufgenommen.
• Alle Patienten müssen einen formalinfixierten, in Paraffin eingebetteten Gewebeblock (von einem primären oder metastasierten Tumor) zur Verfügung haben und ihre Zustimmung zur Freigabe des Blocks nach Aufklärung gegeben haben. Biopsien sind optional, werden jedoch für Patienten mit zugänglichen Erkrankungen, die für eine Biopsie geeignet sind, dringend empfohlen. Der Zeitpunkt der Tumorbiopsien für Patienten, die ihre Einwilligung nach Aufklärung und Bereitschaft erteilen, liegt vor der Behandlung (nach der Aufnahme) und erneut zwischen Zyklus 2, Tag 15 und Tag 22. Eine zusätzliche Biopsie zum Zeitpunkt der Progression bei Patienten mit klinischem Nutzen wird ebenfalls empfohlen. Für eine Biopsie geplante Läsionen sind möglicherweise nicht die einzigen Zielläsionen.
• Vorhandensein einer klinisch und/oder radiologisch dokumentierten Erkrankung. Alle radiologischen Studien müssen innerhalb von 21 Tagen vor der Einschreibung durchgeführt werden (innerhalb von 28 Tagen bei negativem Ergebnis).
• Alle Patienten müssen eine messbare Erkrankung im Sinne von RECIST 1.1 haben. Die Kriterien für die Definition einer messbaren Erkrankung lauten wie folgt: Röntgen-Thorax ≥ 20 mm CT-Scan (mit Schichtdicke von 5 mm) ≥ 10 mm --> längster Durchmesser Körperliche Untersuchung (mit Schieblehre) ≥ 10 mm Lymphknoten durch CT-Scan ≥ 15 mm --> in der kurzen Achse gemessen
• Die Patienten müssen ≥ 18 Jahre alt sein.
• Die Patienten müssen einen ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1 haben.
• Die Patienten müssen eine Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten haben.
• Laboranforderungen (muss innerhalb von 7 Tagen vor der Aufnahme erfolgen) Absolute Neutrophile ≥ 1,5 x 10^9/l Thrombozyten ≥ 100 x 10^9/l Bilirubin ≤ 1,5 x ULN (Obergrenze des Normalwerts) AST und ALT ≤ 2,5 x ULN ; ≤ 4,0 x ULN, wenn der Patient Lebermetastasen hat Serum-Kreatinin ≤ 1,5 x ULN oder Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min
• Die Patienten müssen in der Lage sein, orale Medikamente zu schlucken und haben keine bekannten Magen-Darm-Erkrankungen, die die Resorption beeinträchtigen könnten (z. B. Malabsorption).
• Die Patientinnen müssen mindestens 1 vorherige Linie einer zytotoxischen Chemotherapie gegen Brustkrebs in einer beliebigen Umgebung erhalten haben, die ein Anthracyclin und ein Taxan enthalten muss (sofern nicht kontraindiziert). Ausgewählte Patienten, die weder eine Anthracyclin- noch eine Taxantherapie erhalten haben, können nach Rücksprache mit CCTG als geeignet angesehen werden. Die Anzahl der vorherigen Chemotherapieschemata ist nicht begrenzt
• Patienten haben möglicherweise andere Therapien erhalten, einschließlich endokriner Therapie, Immuntherapie und/oder zielgerichteter Therapien (einschließlich CDK4/6-Inhibitoren).
• Die Patienten müssen sich von allen reversiblen Toxizitäten im Zusammenhang mit einer vorherigen Chemotherapie oder systemischen Therapie erholt haben (mindestens Grad 0 oder 1) und eine angemessene Auswaschung wie folgt aufweisen:

• Längste einer der folgenden:

  • Zwei Wochen,
  • 5 Halbwertszeiten für Untersuchungsagenten
  • Standardzykluslänge von Standardtherapien.
• Eine vorherige externe Bestrahlung ist zulässig, sofern zwischen der letzten Bestrahlungsdosis und dem Datum der Einschreibung mindestens 28 Tage (4 Wochen) vergangen sind. Ausnahmen können nach Rücksprache mit CCTG für eine niedrig dosierte, nicht myelosuppressive Strahlentherapie gemacht werden. Eine gleichzeitige Strahlentherapie ist nicht zulässig.
• Vorherige Operationen sind zulässig, sofern zwischen einer größeren Operation und dem Datum der Einschreibung mindestens 21 Tage (3 Wochen) vergangen sind und die Wundheilung stattgefunden hat.
• Die Zustimmung des Patienten muss entsprechend den geltenden lokalen und behördlichen Anforderungen eingeholt werden. Jeder Patient muss vor der Aufnahme in die Studie eine Einverständniserklärung unterzeichnen, um seine Bereitschaft zur Teilnahme zu dokumentieren.
• Die Patienten müssen für die Behandlung und Nachsorge zugänglich sein. Patienten, die an dieser Studie teilnehmen, müssen im teilnehmenden Zentrum behandelt und überwacht werden. Dies impliziert, dass Patienten, die für diese Studie in Betracht gezogen werden, angemessene geografische Grenzen gesetzt werden müssen (z. B. 1 ½ Stunden Fahrstrecke).
• Gemäß der CCTG-Richtlinie muss die Protokollbehandlung innerhalb von 2 Werktagen nach der Patientenaufnahme beginnen.
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen einer hochwirksamen Verhütungsmethode zugestimmt haben

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit anderen malignen Erkrankungen in der Anamnese, außer: adäquat behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs, kurativ behandelter In-situ-Krebs des Gebärmutterhalses oder andere kurativ behandelte solide Tumore ohne Anzeichen einer Erkrankung für > 2 Jahre und die keine fortlaufende Behandlung erfordern .
• Patienten mit aktiven oder unkontrollierten Infektionen oder mit schweren Krankheiten oder medizinischen Zuständen, die eine Behandlung des Patienten gemäß dem Protokoll nicht zulassen würden.
• Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen das/die Studienmedikament(e) oder deren Bestandteile sind nicht teilnahmeberechtigt.
• Patientinnen mit HER2-positivem Brustkrebs (basierend auf der aktuellsten Bewertung).
• Patienten mit signifikanter Herz- (einschließlich unkontrollierter Hypertonie) oder Lungenerkrankung oder aktiver ZNS-Erkrankung oder -Infektion. Die Patienten sollten eine LVEF ≥ 50 % haben.
• Patienten dürfen während einer Protokolltherapie keine gleichzeitige Behandlung mit anderen Krebstherapien (außer einer knochenzielgerichteten Therapie, wenn sie bereits eingenommen werden und stabil sind) oder Prüfsubstanzen erhalten.
• Patienten, die innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Dosierung von CFI-400945 Wachstumsfaktoren erhalten haben oder die während der gesamten Dauer der Studie eine Behandlung mit Wachstumsfaktoren benötigen.
• Schwangere oder stillende Frauen.
• Patienten, die mit Arzneimitteln behandelt werden, die in Anhang V Tabelle 1 aufgeführt sind, sind ausgeschlossen. Patienten, die mit den in Anhang V, Tabelle 2 aufgeführten Arzneimitteln behandelt werden, können aufgenommen werden, sollten jedoch sorgfältig auf Toxizitäten überwacht werden, die aus möglichen Wechselwirkungen zwischen CFI-400945m und diesen Arzneimitteln resultieren. Darüber hinaus müssen die Patienten den Verzehr von Früchten oder Saft von Sevilla-Orangen (z. Marmelade), Grapefruit, Pampelmusen und Sternfrüchte ab 7 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments und während der gesamten Studie aufgrund möglicher CYP3A4-Wechselwirkungen mit dem Studienmedikament. Normaler Orangensaft ist erlaubt.
• Patienten mit Metastasen im Zentralnervensystem oder Rückenmarkskompression in der Vorgeschichte sind klinisch stabil und benötigen keine Kortikosteroide, es sei denn, sie haben eine endgültige Behandlung erhalten.
• Patienten mit Erkrankungen, die die Verabreichung oraler Wirkstoffe beeinträchtigen würden, einschließlich erheblicher Darmresektion, entzündlicher Darmerkrankung oder unkontrollierter Übelkeit oder Erbrechen.
• Patienten, die mit Warfarin in voller Dosis behandelt werden. Patienten mit tiefer Venenthrombose oder Lungenembolie in der Vorgeschichte, die mit therapeutischen Dosen von niedermolekularem Heparin, direkten Faktor-Xa-Inhibitoren oder prophylaktischen Antikoagulantien behandelt werden, können aufgenommen werden