Denosumabe para SMM de alto risco e SLiM CRAB positivos, pacientes com mieloma inicial (DEFENCE)
Denosumabe para SMM de alto risco e SLiM CRAB positivo, pacientes com mieloma inicial - um estudo de fase II randomizado e controlado por placebo "DEFENCE" (DEnosumabe para a redução da taxa de incidência de transformação do mieloma latente)
Visão geral do estudo
Status
Condições
Descrição detalhada
O objetivo deste estudo é avaliar se a transição do mieloma múltiplo inicial (SMM de alto risco de mieloma múltiplo latente ou SMM de "risco ultra alto") ou mieloma múltiplo SLiM CRAB positivo para um mieloma múltiplo (MM) sintomático pode ser reduzida ou retardada por administração de denosumabe.
Com exceção dos estudos clínicos, atualmente não há opções de tratamento padronizadas para SMM. SMM de risco ultra-alto já faz parte do mieloma ativo inicial e, portanto, em alguns casos, é tratado de acordo com um protocolo padrão de mieloma (Revlimid-Dexametasona, Velcade melfalano prednisona, melfalano prednisona talidomida ou outros). No entanto, a maioria dos médicos recomenda uma estratégia de esperar para ver, pois dependendo da situação inicial dentro de dois anos, apenas 58-95% dos pacientes desenvolvem um MM 'ativo' e 5-42% dos pacientes tinham uma doença estável e, portanto, não não precisam necessariamente ser tratados imediatamente.
O denosumabe é um anticorpo monoclonal humano (IgG2) que se liga ao RANKL com alta afinidade e especificidade. RANKL (receptor ativador do NF-κB Ligand) é uma proteína responsável pela formação, função e sobrevivência dos osteoclastos (tipo de célula responsável pela reabsorção óssea) metástases ósseas e MM. Assim, a atividade do denosumabe resulta em número e função reduzidos de osteoclastos e, portanto, diminui a reabsorção óssea e a destruição óssea induzida por tumor.
Após uma fase inicial de cerca de 14 dias (triagem), os pacientes serão randomizados 1:1 em um dos dois grupos de estudo (braço A: denosumabe ou braço B: placebo). O estudo é duplo-cego. A duração planejada da terapia é de 3 anos. Os pacientes recebem denosumabe ou placebo a cada 4 semanas por 6 meses, depois a cada 3 meses até um total de 3 anos ou progressão.
Após a conclusão da terapia, é realizada uma fase de observação e acompanhamento com visitas do paciente a cada 3 meses até o final do tratamento.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Würzburg, Alemanha, 97080
- University Hospital Würzburg, Department of Internal Medicine 2
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Tel Aviv, Israel, 6423906
- Tel Aviv Sourasky Medical Center, Department of Hematology,
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Graz, Áustria, A-8036
- Medizinische Universitaet Graz, Univ.-Klinik f. Innere Medizin, Onkologie
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Innsbruck, Áustria, 6020
- Medizinische Universität Innsbruck Univ.-Klinik für Innere Medizin V Hämatologie und Onkologie
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Leoben, Áustria, A-8700
- LKH Hochsteiermark, Standort Leoben, Abteilung für Innere Medizin und Hämatologie und internistische Onkologie
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Linz, Áustria, 4021
- Kepler Universitaetsklinikum Klinik f. Interne 3, Med Campus III
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Linz, Áustria, A-4020
- BHS Linz: Interne I: Internistische Onkologie, Hämatologie und Gastroenterologie
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Salzburg, Áustria, 5020
- IIIrd Medical Department, Private Medical University Hospital Salzburg
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Wien, Áustria, 1140
- Hanusch Krankenhaus der Österreichischen Gesundheitskasse, 3. Med. Abteilung
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Zams, Áustria, 6511
- Krankenhaus St. Vinzenz Zams, Innere Medizin, Internistische Onkologie und Hämatologie
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
- Idade ≥ 18 anos
- Capaz de fornecer consentimento informado por escrito de acordo com as diretrizes federais, locais e institucionais
Deve atender aos critérios de MM latente de alto risco ou MM "SLiM CRAB" inicial com base nos critérios descritos abaixo:
SMM de alto risco é definido aqui de acordo com os critérios revisados da Mayo Clinical (2 de 3 critérios devem ser preenchidos):
- Células plasmáticas clonais da medula óssea > 20%
- Proteína M sérica > 2,0g/dL
- Proporção de cadeia leve livre de soro > 20, medida com "Binding site Kit"
Mieloma múltiplo precoce 'SLiM CRAB'
- Os pacientes devem apresentar apenas uma das seguintes características
- Células plasmáticas clonais da medula óssea ≥ 60%, ou
- Proporção de FLC sérica ≥ 100 (principal kappa-LC) ou ≤ 0,01 (principal lambda-LC), medida com "Kit de sítio de ligação" ou
- >1 Lesão óssea focal de ≥5mm (não associada a osteólise, detectada por PET-CT ou TC de baixa dose de corpo inteiro (WBLDCT))
- Tempo desde o diagnóstico de SMM de alto risco ou SLIM CRAB positivo, MM precoce até a inscrição no estudo: <5 anos
Critério de exclusão:
- ECOG >3
- MM ativo e sintomático (preenchendo os critérios CRAB)
- MM não secretor, plasmocitoma extramedular, leucemia de células plasmáticas, síndrome POEMS (polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, proteína monoclonal e alterações cutâneas)
- MGUS
- Hipocalcemia (pode ser corrigida por intervenção medicamentosa antes do início do tratamento)
Segunda malignidade nos últimos 5 anos, exceto:
- Câncer de pele basocelular ou escamoso adequadamente tratado
- Carcinoma in situ do colo do útero
- Câncer de próstata Escore de Gleason ≤ 6 com antígeno específico da próstata estável (PSA em 12 meses)
- Carcinoma ductal de mama in situ com ressecção cirúrgica completa (ou seja, margens negativas)
- Câncer de tireoide medular ou papilar tratado
- Condição semelhante com expectativa de > 95% de sobrevida livre de doença em cinco anos
- Infecção ativa nos 14 dias anteriores à randomização que requer antibióticos sistêmicos e/ou terapia antiviral
- Pacientes com tuberculose ativa ou latente conhecida
- Soropositividade conhecida do vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou infecção ativa por hepatite C ou hepatite B (indivíduos com infecção anterior pelo vírus da hepatite B [HBV] ou infecção por HBV resolvida definida como tendo um teste HBsAg negativo e um anticorpo positivo para o antígeno central da hepatite B [anti- HBc] são elegíveis; indivíduos positivos para o anticorpo do vírus da hepatite C [HCV] são elegíveis somente se a reação em cadeia da polimerase [PCR] for negativa para RNA do HCV.)
- Participação em outro estudo intervencional nos 28 dias anteriores à randomização
- Qualquer outra doença médica ou condição social clinicamente significativa que, na opinião do investigador, possa interferir na adesão ao protocolo ou na capacidade de um sujeito de dar consentimento informado, estar em conformidade com os procedimentos do estudo ou fornecer informações precisas.
- Administração prévia de denosumabe
- Exposição prévia a qualquer agente anti-mieloma experimental ou aprovado
- Uso de bisfosfonatos orais com exposição cumulativa de mais de 1 ano (período de washout para exposição permitida a bisfosfonatos de 1 mês)
- Mais de 1 dose anterior de administração IV de bisfosfonato ou teriparatida (período de washout para exposição permitida ao bisfosfonato 1 mês)
- História prévia ou evidência atual de osteonecrose/osteomielite da mandíbula
- Condição dentária ou maxilar ativa que requer cirurgia oral, incluindo extração dentária
- O indivíduo está grávida ou amamentando, ou planeja engravidar dentro de 7 meses após o final do tratamento
- Indivíduo do sexo feminino com potencial para engravidar não está disposto a usar, em combinação com seu parceiro, um método contraceptivo altamente eficaz e também eficaz durante o tratamento e por 5 meses após o término do tratamento
- Sensibilidade conhecida ao denosumabe (incluindo todos os componentes da formulação) ou qualquer um dos produtos a serem administrados durante o estudo (por exemplo, produtos derivados de mamíferos, cálcio ou vitamina D)
- O sujeito está recebendo ou há menos de 30 dias desde o término de outros dispositivos ou drogas experimentais (sem autorização de comercialização para qualquer indicação).
- O assunto não estará disponível para avaliação de acompanhamento
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Prevenção
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Quadruplicar
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Braço A, denosumabe
Denosumabe 120 MG/1,7 ML Solução Subcutânea [XGEVA] A cada 4 semanas (Q4W) por 6 meses, depois a cada 3 meses (Q3M) por um total de 3 anos ou até a progressão para MM sintomático ativo Calcilac 500 mg/400 I.E. (Cálcio/Vitamina D3) Medicação concomitante, via oral, 1 comprimido mastigável/dia |
Administração a cada 4 semanas (Q4W) por 6 meses, depois a cada 3 meses (Q3M) por um total de 3 anos ou até a progressão para MM sintomático ativo
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Comparador de Placebo: Braço B, placebo
Placebo 1,7 ml de solução subcutânea SC a cada 4 semanas (Q4W) por 6 meses, depois a cada 3 meses (Q3M) por um total de 3 anos ou até a progressão para MM sintomático ativo Calcilac 500 mg/400 I.E. (Cálcio/Vitamina D3) Medicação concomitante, via oral, 1 comprimido mastigável/dia |
Administração a cada 4 semanas (Q4W) por 6 meses, depois a cada 3 meses (Q3M) por um total de 3 anos ou até a progressão para MM sintomático ativo
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Tempo para progressão
Prazo: 78 meses (os primeiros 6 ciclos são de 28 dias, a partir daí cada ciclo é de 3 meses por um máximo de 36 meses)
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Tempo desde a randomização até a transformação para MM ativo sintomático (definido como progressão para mieloma múltiplo ativo de acordo com os critérios de diagnóstico do IMWG de 2014) ou progressão da doença de acordo com os critérios de resposta do IMWG de 2016
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78 meses (os primeiros 6 ciclos são de 28 dias, a partir daí cada ciclo é de 3 meses por um máximo de 36 meses)
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Porcentagem de pacientes que se transformam em 3 anos
Prazo: 36 meses (os primeiros 6 ciclos são de 28 dias, a partir daí cada ciclo é de 3 meses)
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Porcentagem de pacientes com SMM de alto risco e MM positivo precoce 'slim CRAB' transformando-se em mieloma múltiplo CRAB positivo e/ou desenvolvendo progressão sorológica (conforme definido pelos critérios IMWG 2016 para MM) dentro de 3 anos
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36 meses (os primeiros 6 ciclos são de 28 dias, a partir daí cada ciclo é de 3 meses)
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Sobrevida geral
Prazo: 78 meses (os primeiros 6 ciclos são de 28 dias, a partir daí cada ciclo é de 3 meses por um máximo de 36 meses)
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Para determinar a sobrevida global de pacientes recebendo denosumabe ou placebo
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78 meses (os primeiros 6 ciclos são de 28 dias, a partir daí cada ciclo é de 3 meses por um máximo de 36 meses)
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Tempo para o primeiro evento relacionado ao esqueleto
Prazo: 78 meses (basal e a cada 6 meses até a progressão ou máximo de 3 anos).
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Determinar o tempo até o primeiro evento relacionado ao esqueleto para pacientes recebendo denosumabe ou placebo.
• Imagem: wbCT de baixa dose (os detalhes serão descritos em um documento de orientação separado) ou PET-CT obrigatório
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78 meses (basal e a cada 6 meses até a progressão ou máximo de 3 anos).
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Incidência de lesões ósseas como eventos definidores de MM
Prazo: 78 meses (basal e a cada 6 meses até a progressão ou máximo de 3 anos).
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Determinar a incidência de lesões ósseas como eventos definidores de MM.
• Imagem: wbCT de baixa dose (os detalhes serão descritos em um documento de orientação separado) ou PET-CT obrigatório.
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78 meses (basal e a cada 6 meses até a progressão ou máximo de 3 anos).
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Tempo para o primeiro tratamento anti-mieloma
Prazo: 78 meses (os primeiros 6 ciclos são de 28 dias, a partir daí cada ciclo é de 3 meses por um máximo de 36 meses)
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Para determinar o tempo até o primeiro tratamento antimieloma para pacientes recebendo denosumabe ou placebo
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78 meses (os primeiros 6 ciclos são de 28 dias, a partir daí cada ciclo é de 3 meses por um máximo de 36 meses)
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Diretor de estudo: Heinz Ludwig, MD, Wilheminenspital
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Lakshman A, Rajkumar SV, Buadi FK, Binder M, Gertz MA, Lacy MQ, Dispenzieri A, Dingli D, Fonder AL, Hayman SR, Hobbs MA, Gonsalves WI, Hwa YL, Kapoor P, Leung N, Go RS, Lin Y, Kourelis TV, Warsame R, Lust JA, Russell SJ, Zeldenrust SR, Kyle RA, Kumar SK. Risk stratification of smoldering multiple myeloma incorporating revised IMWG diagnostic criteria. Blood Cancer J. 2018 Jun 12;8(6):59. doi: 10.1038/s41408-018-0077-4.
- Mateos MV, Landgren O. MGUS and Smoldering Multiple Myeloma: Diagnosis and Epidemiology. Cancer Treat Res. 2016;169:3-12. doi: 10.1007/978-3-319-40320-5_1.
Links úteis
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Estimado)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Doenças cardiovasculares
- Doenças Vasculares
- Doenças do sistema imunológico
- Neoplasias por Tipo Histológico
- Neoplasias
- Distúrbios Linfoproliferativos
- Distúrbios imunoproliferativos
- Doenças Hematológicas
- Distúrbios hemorrágicos
- Distúrbios hemostáticos
- Paraproteinemias
- Distúrbios das Proteínas Sanguíneas
- Mieloma múltiplo
- Neoplasias de Células Plasmáticas
- Efeitos Fisiológicos das Drogas
- Agentes de Conservação da Densidade Óssea
- Soluções Farmacêuticas
- Denosumabe
Outros números de identificação do estudo
- AGMT_MM-3
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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