Деносумаб для пациентов с высоким риском SMM и SLiM CRAB, пациентов с ранней миеломой (DEFENCE)
Деносумаб для SMM и SLiM CRAB с высоким риском, пациентов с ранней миеломой - рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование фазы II "DEFENCE" (ДЕносумаб для снижения частоты случаев трансформации тлеющей миеломы)
Обзор исследования
Статус
Условия
Подробное описание
Целью данного исследования является оценка того, можно ли уменьшить или отсрочить переход ранней множественной миеломы (тлеющая множественная миелома высокого риска SMM или SMM сверхвысокого риска) или SLiM CRAB-положительной множественной миеломы в симптоматическую множественную миелому (ММ). введения деносумаба.
За исключением клинических исследований, в настоящее время не существует стандартных вариантов лечения СММ. СММ сверхвысокого риска уже является частью ранней активной миеломы и поэтому в некоторых случаях лечится в соответствии со стандартным протоколом миеломы (ревлимид-дексаметазон, велкейд мелфалан преднизолон, мелфалан преднизолон талидомид или другие). Однако большинство практикующих врачей рекомендуют выжидательную стратегию, поскольку в зависимости от исходной ситуации в течение двух лет только у 58-95% пациентов развивается «активная» ММ, а у 5-42% пациентов заболевание стабилизировалось и, следовательно, не обязательно лечиться сразу.
Деносумаб представляет собой человеческое моноклональное антитело (IgG2), которое связывается с RANKL с высокой аффинностью и специфичностью. RANKL (активатор рецептора лиганда NF-κB) представляет собой белок, который отвечает за образование, функцию и выживание остеокластов (тип клеток, отвечающий за резорбцию кости). Повышенная активность остеокластов, стимулируемая RANKL, является ключевым медиатором резорбции кости в костные метастазы и ММ. Таким образом, активность деносумаба приводит к уменьшению количества и функции остеокластов и, таким образом, к уменьшению резорбции кости и индуцированной опухолью деструкции кости.
После начальной фазы продолжительностью около 14 дней (скрининг) пациенты будут рандомизированы 1:1 в одну из двух групп исследования (группа А: деносумаб или группа В: плацебо). Исследование двойное слепое. Планируемая продолжительность терапии – 3 года. Пациенты получают деносумаб или плацебо каждые 4 недели в течение 6 месяцев, затем каждые 3 месяца, пока в общей сложности не продлится 3 года или не прогрессирует заболевание.
После завершения терапии проводится этап наблюдения и динамического наблюдения с посещением пациентов каждые 3 месяца до окончания лечения.
Тип исследования
Регистрация (Действительный)
Фаза
- Фаза 2
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
-
Graz, Австрия, A-8036
- Medizinische Universitaet Graz, Univ.-Klinik f. Innere Medizin, Onkologie
-
Innsbruck, Австрия, 6020
- Medizinische Universität Innsbruck Univ.-Klinik für Innere Medizin V Hämatologie und Onkologie
-
Leoben, Австрия, A-8700
- LKH Hochsteiermark, Standort Leoben, Abteilung für Innere Medizin und Hämatologie und internistische Onkologie
-
Linz, Австрия, 4021
- Kepler Universitaetsklinikum Klinik f. Interne 3, Med Campus III
-
Linz, Австрия, A-4020
- BHS Linz: Interne I: Internistische Onkologie, Hämatologie und Gastroenterologie
-
Salzburg, Австрия, 5020
- IIIrd Medical Department, Private Medical University Hospital Salzburg
-
Wien, Австрия, 1140
- Hanusch Krankenhaus der Österreichischen Gesundheitskasse, 3. Med. Abteilung
-
Zams, Австрия, 6511
- Krankenhaus St. Vinzenz Zams, Innere Medizin, Internistische Onkologie und Hämatologie
-
-
-
-
-
Würzburg, Германия, 97080
- University Hospital Würzburg, Department of Internal Medicine 2
-
-
-
-
-
Tel Aviv, Израиль, 6423906
- Tel Aviv Sourasky Medical Center, Department of Hematology,
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Описание
Критерии включения:
- Возраст ≥ 18 лет
- Способность предоставить письменное информированное согласие в соответствии с федеральными, местными и институциональными правилами
Должен соответствовать критериям тлеющего ММ высокого риска или раннего ММ "SLiM CRAB" на основе критериев, описанных ниже:
SMM высокого риска определяется здесь в соответствии с пересмотренными клиническими критериями Mayo (должны быть выполнены 2 из 3 критериев):
- Клональные плазматические клетки костного мозга > 20%
- Белок М в сыворотке > 2,0 г/дл
- Соотношение легких цепей без сыворотки > 20, измеренное с помощью «Набора для сайтов связывания»
Ранняя множественная миелома SLiM CRAB
- Пациенты должны иметь только одну из следующих особенностей
- Клональные плазматические клетки костного мозга ≥ 60%, или
- Соотношение FLC в сыворотке ≥ 100 (лидер каппа-LC) или ≤ 0,01 (лидер лямбда-LC), измеренное с помощью «Набора для сайтов связывания», или
- >1 Очаговое поражение кости ≥5 мм (не связанное с остеолизом, выявляемое с помощью ПЭТ-КТ или низкодозной КТ всего тела (WBLDCT))
- Время от постановки диагноза SMM высокого риска или SLIM CRAB-позитивной, ранней MM до включения в исследование: <5 лет
Критерий исключения:
- ЭКОГ >3
- Активная симптоматическая ММ (соответствующая CRAB-критериям)
- Несекреторная ММ, экстрамедуллярная плазмоцитома, лейкоз плазматических клеток, синдром POEMS (полиневропатия, органомегалия, эндокринопатия, моноклональный белок и изменения кожи)
- МГУС
- Гипокальциемия (может быть скорректирована медикаментозным вмешательством до начала лечения)
Второе злокачественное новообразование за последние 5 лет, за исключением:
- Адекватно пролеченный базально-клеточный или плоскоклеточный рак кожи
- Карцинома in situ шейки матки
- Рак предстательной железы с суммой баллов по шкале Глисона ≤ 6 и стабильным простат-специфическим антигеном (ПСА более 12 месяцев)
- Протоковая карцинома молочной железы in situ с полной хирургической резекцией (т. е. с отрицательными краями)
- Лечение медуллярного или папиллярного рака щитовидной железы
- Аналогичное состояние с ожиданием > 95% пятилетней безрецидивной выживаемости
- Активная инфекция в течение 14 дней до рандомизации, требующая системной антибиотикотерапии и/или противовирусной терапии.
- Пациенты с известным активным или латентным туберкулезом
- Известный серопозитивный вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или активная инфекция гепатита С или гепатита В (субъекты с перенесенной инфекцией вируса гепатита В [ВГВ] или разрешенной инфекцией ВГВ, определяемые как имеющие отрицательный результат теста на HBsAg и положительные антитела к коровому антигену гепатита В [анти- HBc] тест на антитела соответствует критериям; субъекты с положительным результатом на антитела к вирусу гепатита С [ВГС] имеют право на участие, только если полимеразная цепная реакция [ПЦР] дает отрицательный результат на РНК ВГС.)
- Участие в другом интервенционном исследовании в течение 28 дней до рандомизации
- Любое другое клинически значимое медицинское заболевание или социальное состояние, которое, по мнению исследователя, может помешать соблюдению протокола или способности субъекта дать информированное согласие, соблюдать процедуры исследования или предоставлять точную информацию.
- Предварительное введение деносумаба
- Предшествующее воздействие любого экспериментального или одобренного антимиеломного агента
- Использование пероральных бисфосфонатов с кумулятивным воздействием более 1 года (период вымывания для разрешенного воздействия бисфосфонатов 1 месяц)
- Более 1 предыдущей дозы внутривенного введения бисфосфонатов или терипаратида (период вымывания для разрешенного воздействия бисфосфонатов 1 месяц)
- Предыдущий анамнез или текущие признаки остеонекроза/остеомиелита челюсти
- Активное состояние зубов или челюсти, требующее хирургического вмешательства, включая удаление зубов
- Субъект беременна или кормит грудью, или планирует забеременеть в течение 7 месяцев после окончания лечения.
- Субъект детородного возраста не желает использовать в сочетании со своим партнером высокоэффективный и, кроме того, эффективный метод контрацепции во время лечения и в течение 5 месяцев после окончания лечения.
- Известная чувствительность к деносумабу (включая все компоненты препарата) или любому из продуктов, которые будут вводиться во время исследования (например, продукты, полученные от млекопитающих, кальций или витамин D)
- Субъект получает или получает менее 30 дней с момента окончания приема других экспериментальных устройств или лекарств (отсутствие регистрационного удостоверения для каких-либо показаний).
- Субъект не будет доступен для последующей оценки
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Профилактика
- Распределение: Рандомизированный
- Интервенционная модель: Параллельное назначение
- Маскировка: Четырехместный
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: Группа А, деносумаб
Деносумаб 120 мг/1,7 мл подкожного раствора [XGEVA] Каждые 4 недели (Q4W) в течение 6 месяцев, затем каждые 3 месяца (Q3M) в течение 3 лет или до прогрессирования в активную симптоматическую ММ Кальцилак 500 мг/400 ЕД. (Кальций/витамин D3) Сопутствующие препараты, перорально, 1 жевательная таблетка в день |
Введение каждые 4 недели (Q4W) в течение 6 месяцев, затем каждые 3 месяца (Q3M) в течение 3 лет или до прогрессирования в активную симптоматическую ММ.
|
|
Плацебо Компаратор: Группа B, плацебо
Плацебо 1,7 мл подкожного раствора Подкожно каждые 4 недели (Q4W) в течение 6 месяцев, затем каждые 3 месяца (Q3M) в течение 3 лет или до прогрессирования в активную симптоматическую ММ Кальцилак 500 мг/400 ЕД. (Кальций/витамин D3) Сопутствующие препараты, перорально, 1 жевательная таблетка в день |
Введение каждые 4 недели (Q4W) в течение 6 месяцев, затем каждые 3 месяца (Q3M) в течение 3 лет или до прогрессирования в активную симптоматическую ММ.
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Время до прогресса
Временное ограничение: 78 месяцев (первые 6 циклов по 28 дней, затем каждый цикл по 3 месяца, максимум 36 месяцев)
|
Время от рандомизации до трансформации в симптоматическую активную ММ (определяемую как прогрессирование в активную множественную миелому в соответствии с критериями диагностики IMWG 2014 г.) или прогрессирование заболевания в соответствии с критериями ответа IMWG 2016 г.
|
78 месяцев (первые 6 циклов по 28 дней, затем каждый цикл по 3 месяца, максимум 36 месяцев)
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Процент пациентов, трансформирующихся за 3 года
Временное ограничение: 36 месяцев (первые 6 циклов по 28 дней, далее каждый цикл по 3 месяца)
|
Процент пациентов с СММ высокого риска и ранней «тонкой» CRAB-положительной ММ, трансформирующейся в CRAB-положительную множественную миелому и/или развивающей серологическое прогрессирование (согласно критериям IMWG 2016 для MM) в течение 3 лет
|
36 месяцев (первые 6 циклов по 28 дней, далее каждый цикл по 3 месяца)
|
|
Общая выживаемость
Временное ограничение: 78 месяцев (первые 6 циклов по 28 дней, затем каждый цикл по 3 месяца, максимум 36 месяцев)
|
Для определения общей выживаемости пациентов, получающих деносумаб или плацебо.
|
78 месяцев (первые 6 циклов по 28 дней, затем каждый цикл по 3 месяца, максимум 36 месяцев)
|
|
Время до первого события, связанного со скелетом
Временное ограничение: 78 месяцев (исходный уровень и затем каждые 6 месяцев до прогрессирования или максимум 3 года).
|
Определить время до первого события, связанного со скелетом, у пациентов, получавших деносумаб или плацебо.
• Визуализация: низкодозовая wbCT (подробности будут описаны в отдельном руководящем документе) или обязательная ПЭТ-КТ.
|
78 месяцев (исходный уровень и затем каждые 6 месяцев до прогрессирования или максимум 3 года).
|
|
Частота поражений костей как событий, определяющих ММ
Временное ограничение: 78 месяцев (исходный уровень и затем каждые 6 месяцев до прогрессирования или максимум 3 года).
|
Определить частоту поражений костей как событий, определяющих ММ.
• Визуализация: низкодозовая wbCT (подробности будут описаны в отдельном руководящем документе) или обязательно ПЭТ-КТ.
|
78 месяцев (исходный уровень и затем каждые 6 месяцев до прогрессирования или максимум 3 года).
|
|
Время до первой антимиеломной терапии
Временное ограничение: 78 месяцев (первые 6 циклов по 28 дней, затем каждый цикл по 3 месяца, максимум 36 месяцев)
|
Определить время до первого лечения миеломы у пациентов, получающих либо деносумаб, либо плацебо.
|
78 месяцев (первые 6 циклов по 28 дней, затем каждый цикл по 3 месяца, максимум 36 месяцев)
|
Соавторы и исследователи
Следователи
- Директор по исследованиям: Heinz Ludwig, MD, Wilheminenspital
Публикации и полезные ссылки
Общие публикации
- Lakshman A, Rajkumar SV, Buadi FK, Binder M, Gertz MA, Lacy MQ, Dispenzieri A, Dingli D, Fonder AL, Hayman SR, Hobbs MA, Gonsalves WI, Hwa YL, Kapoor P, Leung N, Go RS, Lin Y, Kourelis TV, Warsame R, Lust JA, Russell SJ, Zeldenrust SR, Kyle RA, Kumar SK. Risk stratification of smoldering multiple myeloma incorporating revised IMWG diagnostic criteria. Blood Cancer J. 2018 Jun 12;8(6):59. doi: 10.1038/s41408-018-0077-4.
- Mateos MV, Landgren O. MGUS and Smoldering Multiple Myeloma: Diagnosis and Epidemiology. Cancer Treat Res. 2016;169:3-12. doi: 10.1007/978-3-319-40320-5_1.
Полезные ссылки
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
Первичное завершение (Действительный)
Завершение исследования (Действительный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Действительный)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
- Сосудистые заболевания
- Сердечно-сосудистые заболевания
- Новообразования
- Заболевания иммунной системы
- Новообразования по гистологическому типу
- Гематологические заболевания
- Лимфопролиферативные заболевания
- Иммунопролиферативные заболевания
- Нарушения гемостаза
- Парапротеинемии
- Нарушения белков крови
- Геморрагические расстройства
- Множественная миелома
- Новообразования, Плазматические клетки
- Физиологические эффекты лекарств
- Агенты по сохранению плотности костей
- Деносумаб
- Фармацевтические решения
Другие идентификационные номера исследования
- AGMT_MM-3
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
продукт, произведенный в США и экспортированный из США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .