Microbiota Intestinal e Síndrome de Behçet: um Estudo de Intervenção Dietética (Estudo MAMBA)

Antecedentes / Estado da Arte:

A síndrome de Behçet (SB) é um distúrbio inflamatório sistêmico caracterizado por uma ampla gama de manifestações clínicas potenciais sem terapia padrão-ouro. Embora a SB geralmente não seja uma condição ameaçadora à vida, a mortalidade pode estar associada a afecções vascular-trombóticas e neurológicas.

Um estudo recente do nosso grupo, pela primeira vez, forneceu evidências de uma disbiose peculiar da microbiota intestinal (GM) em pacientes com SB, com biodiversidade reduzida e diminuição dos produtores de ácidos graxos de cadeia curta (SCFA) e produção de butirato. À luz disso, intervenções dietéticas controladas especificamente projetadas para favorecer o aumento de membros produtores de butirato do GM podem apoiar a recuperação de um ecossistema GM saudável. A dieta ovo-lacto-vegetariana é caracterizada pela abstenção do consumo de carnes e derivados, aves, frutos do mar e carne de qualquer outro animal e por uma grande quantidade de alimentos derivados de plantas. Esse padrão alimentar tem sido amplamente demonstrado como benéfico tanto para pacientes com uma doença estabelecida quanto para indivíduos com fatores de risco tradicionais para doenças crônicas. De fato, descobriu-se que padrões alimentares ricos em alimentos à base de plantas promovem um perfil GM mais favorável, de acordo com a alta quantidade de fibra alimentar e substrato fermentável, que são fontes de combustível metabólico para a fermentação GM que, por sua vez, resulta em produtos - principalmente SCFA - que são metabólitos microbianos chave com papel multifatorial na saúde do hospedeiro.

Hipótese e Objetivos Específicos:

Embora a patogênese da SB seja atualmente desconhecida, ela foi recentemente classificada no cruzamento entre as síndromes autoimunes e autoinflamatórias. Verificou-se que a GM influencia profundamente nossa saúde metabólica e imunológica, e configurações específicas de GM perturbadas indicam uma ligação fascinante entre micróbios intestinais e estado de saúde. Um estudo recente do nosso grupo mostrou que uma disbiose peculiar do ecossistema GM está presente também em pacientes com SB, correspondendo a alterações específicas nos perfis de produção de SCFA. Em particular, o ecossistema GM na BS apresentou baixa biodiversidade, em linha com várias outras doenças crônicas. Além disso, foi demonstrada uma depleção significativa dos conhecidos produtores de butirato, Roseburia e Subdoligranulum, e uma diminuição correspondente da produção de butirato em pacientes com SB. O butirato - que é o combustível preferencial para os colonócitos - é capaz de induzir a diferenciação de células T reguladoras por meio de vários mecanismos, de modo que a deficiência de butirato em pacientes com SB poderia favorecer um controle mediado por células T reguladoras reduzidas, promovendo assim uma poderosa resposta imunopatológica das células T .

Nesse contexto, nos últimos anos, evidências crescentes sugeriram que padrões alimentares ricos em fibras são capazes de promover um perfil GM mais favorável e são os principais mediadores da diversidade microbiana. Em particular, foi recentemente demonstrado que a alta adesão a uma dieta ovo-lacto-vegetariana - incluindo alta ingestão de cereais não refinados, frutas, verduras e legumes - está associada a um perfil benéfico de OGM, com enriquecimento em bactérias degradadoras de fibras e aumento de SCFA fecal. De maneira semelhante, outros padrões alimentares demonstraram modular a disbiose GM, apoiando a recuperação de uma comunidade microbiana equilibrada de membros produtores de SCFA promotores da saúde com a diminuição de grupos pró-inflamatórios. Além disso, evidências atuais indicam que o consumo de certas fibras - como inulina e amido resistente - leva a rearranjos específicos de GM com a produção de mais butirato do que outros em humanos.

Todos esses achados permitem levantar a hipótese de que a adesão a um perfil alimentar controlado, como a dieta ovo-lacto-vegetariana, possivelmente enriquecida em substratos com potencial para produção de butirato, pode selecionar bactérias produtoras de butirato - especialmente Roseburia spp. (Clostridium cluster XIVa) e Faecalibacterium prausnitzii (Clostridium cluster IV) - revertendo assim a disbiose pró-inflamatória observada na SB.

Dados preliminares:

Um estudo recente do nosso grupo mostrou que uma disbiose peculiar do ecossistema GM está presente em pacientes com SB, correspondendo a alterações específicas nos perfis de produção de SCFA. Ao fortalecer essa estrutura GM disbiótica, uma diminuição significativa da produção fecal de butirato foi encontrada em pacientes com SB. Mais recentemente, foi observada uma alta porcentagem de células Th1/Th17 na mucosa intestinal em pacientes com SB, sugerindo assim uma atividade reguladora T reduzida, provavelmente mediada por níveis reduzidos de butirato (dados não publicados).

Objetivo Específico 1: Realizar um ensaio controlado randomizado de intervenção dietética para investigar se uma dieta ovo-lacto-vegetariana enriquecida com substratos com potencial para produção de butirato ou uma dieta mediterrânea suplementada com 2 g/dia de butirato pode ser benéfica para GM e para a melhoria das manifestações clínicas e gravidade da doença de pacientes com BS.

Objetivo Específico 2: Avaliar os efeitos dessas intervenções em: parâmetros inflamatórios, biomarcadores circulantes de doenças, produção endógena de butirato e marcadores de estresse oxidativo.

Objetivo Específico 3: Validar e ampliar nossos resultados preliminares sobre a disbiose do ecossistema GM em pacientes com BS