Estudo de Fase II da Quimioterapia com Avelumab Plus no Tratamento Perioperatório de Pacientes com Câncer Gástrico Ressecável (GC) ou Câncer da Junção Gastroesofágica (GEJC) (MONEO)

Critério de inclusão:

1. Adenocarcinoma gástrico ou GEJ comprovado histologicamente (Siewert I-III).
2. Disponibilidade de um bloco de parafina da biópsia endoscópica diagnóstica (e uma biópsia a fresco, se possível) e um segundo bloco de tumor (fresco + parafina) da peça cirúrgica.
3. Ter doença avaliável conforme definido pelo RECIST 1.1 e determinado pela avaliação do investigador, com ausência de metástases distantes na tomografia computadorizada do tórax, abdômen e pelve.
4. Paciente medicamente apto e passível de gastrectomia/esofagectomia com intenção curativa, conforme confirmado por uma discussão da equipe multidisciplinar.
5. Tumor UICC estágio Ib (somente T1N1, T2N0 não elegível) a IIIC, conforme definido por TC, de acordo com a 7ª edição do AJCC.
6. Idade ≥ 18 anos.
7. Status de desempenho da OMS 0-1.

8. Função adequada dos órgãos (avaliada até 7 dias antes do início do tratamento):

   1. Contagem de glóbulos brancos (WBC) > 3 x 109 /L
   2. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) > 1,5 x 109 /L
   3. Plaquetas ≥ 100 x 109 /L
   4. A taxa de filtração glomerular estimada deve ser > 50 ml/min
   5. Bilirrubina total dentro dos limites normais (se o paciente tiver doença de Gilbert documentada ≤ 1,5 x LSN ou bilirrubina direta ≤ LSN).
   6. Aspartato transaminase (AST) e alanina transaminase (ALT) ≤ 2,5 x LSN.
9. Em caso de anticoagulação, o investigador e o paciente devem concordar em substituir qualquer anticoagulação oral por administração subcutânea de heparina de baixo peso molecular em doses equivalentes antes do início do tratamento;
10. Para mulheres que não estão na pós-menopausa (> 12 meses de amenorréia induzida sem terapia) ou cirurgicamente estéreis (ausência de ovários e/ou útero): concordância em permanecer abstinente ou usar métodos contraceptivos únicos ou combinados que resultem em uma taxa de falha < 1 % por ano durante o período de tratamento e durante pelo menos 12 meses após a última dose de tratamento.
11. Para homens: concordância em permanecer abstinente ou usar preservativo mais um método contraceptivo adicional que juntos resultem em uma taxa de falha < 1% ao ano durante o período de tratamento e por pelo menos 12 meses após a última dose do tratamento do estudo. A abstinência só é aceitável se estiver de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do paciente. Abstinência periódica (ex. métodos de calendário, ovulação, sintotérmico ou pós-ovulação) e interrupção não são métodos contraceptivos aceitáveis.
12. Para todas as pacientes do sexo feminino que não são pós-menopáusicas confirmadas (> 12 meses de amenorréia induzida sem terapia) ou cirurgicamente estéreis (ausência de ovários e/ou útero), um resultado de teste de gravidez sérico negativo (β-gonadotrofina coriônica humana [β-hCG]) deve estar disponível antes do tratamento e deve ser realizado dentro de 7 dias a partir do início do tratamento. Pacientes do sexo feminino não devem estar amamentando.
13. O consentimento informado por escrito deve ser fornecido de acordo com o ICH/GCP e os regulamentos nacionais/locais.

Critério de exclusão:

1. Outra histologia diferente do adenocarcinoma.
2. Teve terapia anterior para câncer gástrico ou GEJ.
3. Hipersensibilidade conhecida aos componentes do anti-PD-L1, docetaxel, oxaliplatina, fluorouracil/leucovorina.
4. Deficiência conhecida de dihidropirimidina desidrogenase (DPD).
5. Malignidade anterior nos últimos 5 anos, exceto para carcinoma cervical in situ adequadamente tratado, câncer de pele não melanoma localizado ou outro câncer tratado curativamente sem impacto no prognóstico geral do paciente de acordo com o julgamento do investigador.
6. Qualquer condição psicológica, familiar, sociológica ou geográfica que possa prejudicar o cumprimento do protocolo do estudo e cronograma de acompanhamento; essas condições devem ser discutidas com o paciente antes do registro no estudo.
7. História de comorbidades clinicamente significativas.
8. Pacientes clinicamente inaptos para quimioterapia FLOT, de acordo com a orientação local.
9. Doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com o uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico.
10. Diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia com esteróides sistêmicos ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento experimental. Uso atual de medicação imunossupressora, EXCETO: a. esteróides tópicos intranasais, inalados ou injeção local de esteróides (por exemplo, injeção intra-articular); b. Corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas ≤ 10 mg/dia de prednisona ou equivalente; c. Esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação para tomografia computadorizada). História ou evidência de doença pulmonar intersticial ou pneumonite não infecciosa ativa.
11. Infecção ativa que requer terapia sistêmica.
12. História conhecida de Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) (anticorpos HIV 1/2) ou Hepatite B Ativa (por exemplo, HBsAg reativo) ou Hepatite C (por exemplo, HCV RNA [qualitativo] detectado). Teste para HBV e HCV são necessários para a triagem.
13. Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias do início planejado da terapia do estudo. Nota: As vacinas contra a gripe sazonal para injeção são geralmente vacinas contra a gripe inativadas e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.
14. Transplante de órgãos prévio, incluindo transplante alogênico de células-tronco.
15. Hipersensibilidade grave prévia conhecida ao produto sob investigação ou a qualquer componente de suas formulações, incluindo reações de hipersensibilidade grave conhecidas a anticorpos monoclonais (NCI-CTCAE v4.0 Grau ≥ 3).
16. Toxicidade persistente relacionada à terapia anterior (NCI-CTCAE v4.0 Grau > 1); no entanto, são aceitáveis ​​alopecia, neuropatia sensorial de Grau ≤ 2 ou outro Grau ≤ 2 que não constitua um risco de segurança com base no julgamento do investigador.
17. Outras condições médicas agudas ou crônicas graves, incluindo colite imune, doença inflamatória intestinal, pneumonite imune, fibrose pulmonar ou condições psiquiátricas, incluindo ideação ou comportamento suicida recente (no último ano) ou ativo; ou anormalidades laboratoriais que podem aumentar o risco associado à participação no estudo ou administração do tratamento do estudo ou podem interferir na interpretação dos resultados do estudo e, na opinião do investigador, tornariam o paciente inadequado para entrar neste estudo.
18. Mulheres grávidas e lactantes são excluídas deste estudo