Phase-II-Studie zu Avelumab plus Chemotherapie in der perioperativen Behandlung von Patienten mit resezierbarem Magenkrebs (GC) oder gastroösophagealem Übergangskrebs (GEJC) (MONEO)

Einschlusskriterien:

1. Histologisch gesichertes Adenokarzinom des Magens oder GEJ (Siewert I-III).
2. Verfügbarkeit eines Paraffinblocks aus der diagnostischen endoskopischen Biopsie (und wenn möglich einer frischen Biopsie) und eines zweiten Tumorblocks (frisch + Paraffin) aus dem chirurgischen Präparat.
3. Haben Sie eine auswertbare Krankheit gemäß Definition von RECIST 1.1 und bestimmt durch die Beurteilung des Prüfarztes, ohne dass Fernmetastasen im CT-Scan von Thorax, Abdomen und Becken vorhanden sind.
4. Der Patient ist medizinisch fit und für eine Gastrektomie/Ösophagektomie mit kurativer Absicht geeignet, wie durch eine multidisziplinäre Teamdiskussion bestätigt wurde.
5. UICC-Tumorstadium Ib (nur T1N1, T2N0 nicht geeignet) bis IIIC, wie durch CT definiert, gemäß der 7. AJCC-Ausgabe.
6. Alter ≥ 18 Jahre.
7. WHO-Leistungsstatus 0-1.

8. Angemessene Organfunktion (bewertet innerhalb von 7 Tagen vor Behandlungsbeginn):

   1. Leukozytenzahl (WBC) > 3 x 109 /L
   2. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) > 1,5 x 109 /l
   3. Blutplättchen ≥ 100 x 109 /L
   4. Die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate sollte > 50 ml/min betragen
   5. Gesamtbilirubin innerhalb normaler Grenzen (wenn der Patient eine dokumentierte Gilbert-Krankheit ≤ 1,5 x ULN oder direktes Bilirubin ≤ ULN hat).
   6. Aspartat-Transaminase (AST) und Alanin-Transaminase (ALT) ≤ 2,5 x ULN.
9. Im Falle einer Antikoagulation sollten Prüfer und Patient vereinbaren, vor Beginn der Behandlung jede orale Antikoagulation durch subkutane Verabreichung von niedermolekularem Heparin in äquivalenten Dosen zu ersetzen;
10. Für Frauen, die nicht postmenopausal (> 12 Monate nicht therapieinduzierte Amenorrhö) oder chirurgisch steril (Fehlen der Eierstöcke und/oder der Gebärmutter) sind: Zustimmung, abstinent zu bleiben oder einzelne oder kombinierte Verhütungsmethoden anzuwenden, die zu einer Versagensrate von < 1 führen % pro Jahr während der Behandlungsdauer und für mindestens 12 Monate nach der letzten Behandlungsdosis.
11. Für Männer: Vereinbarung, abstinent zu bleiben oder ein Kondom zu verwenden, plus eine zusätzliche Verhütungsmethode, die zusammen zu einer Misserfolgsrate von < 1 % pro Jahr während des Behandlungszeitraums und für mindestens 12 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments führen. Abstinenz ist nur dann akzeptabel, wenn sie dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten entspricht. Periodische Abstinenz (z. Kalender, Ovulation, symptothermale oder Postovulationsmethoden) und Absetzen sind keine akzeptablen Methoden zur Empfängnisverhütung.
12. Bei allen weiblichen Patientinnen, die nicht bestätigt postmenopausal (> 12 Monate nicht therapieinduzierte Amenorrhö) oder chirurgisch steril (Fehlen von Eierstöcken und/oder Uterus) sind, ergibt sich ein negativer Serum-Schwangerschaftstest (β-humanes Choriongonadotropin [β-hCG]). sollte vor der Behandlung verfügbar sein und innerhalb von 7 Tagen nach Behandlungsbeginn durchgeführt werden. Weibliche Patienten sollten nicht stillen.
13. Eine schriftliche Einverständniserklärung muss gemäß ICH/GCP und nationalen/lokalen Vorschriften gegeben werden.

Ausschlusskriterien:

1. Andere vom Adenokarzinom abweichende Histologie.
2. Hatte eine vorherige Therapie für Magen- oder GEJ-Krebs.
3. Bekannte Überempfindlichkeit gegen die Bestandteile von Anti-PD-L1, Docetaxel, Oxaliplatin, Fluorouracil/Leucovorin.
4. Bekannter Mangel an Dihydropyrimidindehydrogenase (DPD).
5. Frühere Malignität innerhalb der letzten 5 Jahre, mit Ausnahme eines angemessen behandelten Zervixkarzinoms in situ, eines lokalisierten nicht-melanozytären Hautkrebses oder eines anderen kurativ behandelten Krebses ohne Auswirkung auf die Gesamtprognose des Patienten nach Einschätzung des Prüfarztes.
6. Jeder psychologische, familiäre, soziologische oder geografische Zustand, der die Einhaltung des Studienprotokolls und des Nachsorgeplans potenziell behindert; diese Bedingung sollte mit dem Patienten vor der Registrierung in der Studie besprochen werden.
7. Anamnese klinisch signifikanter Komorbiditäten.
8. Patienten, die gemäß den örtlichen Richtlinien für eine FLOT-Chemotherapie medizinisch nicht geeignet sind.
9. Aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln). Eine Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder eine physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung betrachtet.
10. Diagnose einer Immunschwäche oder erhält eine systemische Steroidtherapie oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Derzeitige Einnahme von immunsuppressiven Medikamenten, AUSSER für Folgendes: a. intranasale, inhalierte, topische Steroide oder lokale Steroidinjektion (z. B. intraartikuläre Injektion); b. Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen von ≤ 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent; c. Steroide als Prämedikation für Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. CT-Scan-Prämedikation). Vorgeschichte oder Anzeichen einer interstitiellen Lungenerkrankung oder aktiver, nicht infektiöser Pneumonitis.
11. Aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
12. Bekannte Vorgeschichte des Human Immunodeficiency Virus (HIV) (HIV 1/2-Antikörper) oder aktiver Hepatitis B (z. B. HBsAg-reaktiv) oder Hepatitis C (z. B. HCV-RNA [qualitativ] wird nachgewiesen). Für das Screening sind Tests auf HBV und HCV erforderlich.
13. Erhalt eines Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen nach dem geplanten Beginn der Studientherapie. Hinweis: Saisonale Grippeimpfstoffe zur Injektion sind im Allgemeinen inaktivierte Grippeimpfstoffe und sind erlaubt; Intranasale Grippeimpfstoffe sind jedoch attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht erlaubt.
14. Vorherige Organtransplantation einschließlich allogener Stammzelltransplantation.
15. Bekannte frühere schwere Überempfindlichkeit gegen das Prüfprodukt oder einen Bestandteil seiner Formulierungen, einschließlich bekannter schwerer Überempfindlichkeitsreaktionen auf monoklonale Antikörper (NCI-CTCAE v4.0 Grad ≥ 3).
16. Anhaltende Toxizität im Zusammenhang mit einer vorherigen Therapie (NCI-CTCAE v4.0 Grad > 1); Alopezie, sensorische Neuropathie Grad ≤ 2 oder anderer Grad ≤ 2, die nach Einschätzung des Prüfarztes kein Sicherheitsrisiko darstellen, sind jedoch akzeptabel.
17. Andere schwere akute oder chronische Erkrankungen, einschließlich Immunkolitis, entzündliche Darmerkrankungen, Immunpneumonitis, Lungenfibrose oder psychiatrische Erkrankungen, einschließlich kürzlich aufgetretener (innerhalb des letzten Jahres) oder aktiver Suizidgedanken oder -verhalten; oder Laboranomalien, die das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung des Studienmedikaments verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen können und nach Einschätzung des Prüfarztes den Patienten für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet machen würden.
18. Schwangere und stillende Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen