Studie fáze II chemoterapie Avelumab Plus v perioperační léčbě pacientů s resekabilním karcinomem žaludku (GC) nebo karcinomem gastroezofageálního spojení (GEJC) (MONEO)

Kritéria pro zařazení:

1. Histologicky prokázaný adenokarcinom žaludku nebo GEJ (Siewert I-III).
2. Dostupnost parafínového bloku z diagnostické endoskopické biopsie (a pokud možno čerstvé biopsie) a druhého nádorového bloku (čerstvého + parafín) z chirurgického vzorku.
3. Mít hodnotitelné onemocnění, jak je definováno v RECIST 1.1 a stanovené hodnocením zkoušejícího, s nepřítomností vzdálených metastáz na CT skenu hrudníku, břicha a pánve.
4. Pacient je zdravotně způsobilý a vhodný pro gastrektomii/ezofagektomii s léčebným záměrem, jak potvrdila diskuse mezi multidisciplinárním týmem.
5. Stádium Ib nádoru UICC (pouze T1N1, T2N0 není vhodné) až IIIC, jak je definováno CT, podle 7. vydání AJCC.
6. Věk ≥ 18 let.
7. Stav výkonnosti WHO 0-1.

8. Přiměřená funkce orgánů (zhodnocena do 7 dnů před zahájením léčby):

   1. Počet bílých krvinek (WBC) > 3 x 109 /l
   2. Absolutní počet neutrofilů (ANC) > 1,5 x 109 /l
   3. Krevní destičky ≥ 100 x 109 /L
   4. Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace by měla být > 50 ml/min
   5. Celkový bilirubin v mezích normy (pokud má pacient zdokumentovanou Gilbertovu chorobu ≤ 1,5 x ULN nebo přímý bilirubin ≤ ULN).
   6. Aspartáttransamináza (AST) a alanintransamináza (ALT) ≤ 2,5 x ULN.
9. V případě antikoagulace by se zkoušející a pacient měli dohodnout na nahrazení jakékoli perorální antikoagulace subkutánním podáním nízkomolekulárního heparinu v ekvivalentních dávkách před zahájením léčby;
10. U žen, které nejsou postmenopauzální (> 12 měsíců bez terapií vyvolané amenorey) nebo chirurgicky sterilní (absence vaječníků a/nebo dělohy): souhlas s tím, že zůstanou abstinovat nebo budou používat jednotlivé nebo kombinované antikoncepční metody, které vedou k míře selhání < 1 % ročně během léčebného období a po dobu alespoň 12 měsíců po poslední léčebné dávce.
11. Pro muže: souhlas se zachováním abstinence nebo používání kondomu a další antikoncepční metody, které společně vedou k míře selhání < 1 % ročně během období léčby a po dobu nejméně 12 měsíců po poslední dávce studované léčby. Abstinence je přijatelná pouze tehdy, pokud je v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem pacienta. Pravidelná abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální nebo postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce.
12. U všech pacientek, u kterých není potvrzena postmenopauzální (> 12 měsíců neléčebně navozená amenorea) nebo chirurgicky sterilní (nepřítomnost vaječníků a/nebo dělohy), negativní výsledek těhotenského testu v séru (β-lidský choriový gonadotropin [β-hCG]) by měla být dostupná před léčbou a měla by být provedena do 7 dnů od zahájení léčby. Pacientky by neměly kojit.
13. Písemný informovaný souhlas musí být udělen v souladu s ICH/GCP a národními/místními předpisy.

Kritéria vyloučení:

1. Jiná histologie odlišná od adenokarcinomu.
2. Prodělal předchozí léčbu rakoviny žaludku nebo GEJ.
3. Známá přecitlivělost na složky anti-PD-L1, docetaxel, oxaliplatina, fluorouracil/leukovorin.
4. Známý nedostatek dihydropyrimidindehydrogenázy (DPD).
5. Předchozí malignita za posledních 5 let, s výjimkou adekvátně léčeného karcinomu děložního čípku in situ, lokalizovaného nemelanomového karcinomu kůže nebo jiného kurativně léčeného karcinomu bez dopadu na celkovou prognózu pacienta dle úsudku zkoušejícího.
6. Jakékoli psychologické, rodinné, sociologické nebo geografické podmínky, které potenciálně brání dodržování protokolu studie a plánu následných kontrol; tyto podmínky by měly být prodiskutovány s pacientem před registrací do studie.
7. Anamnéza klinicky významných komorbidit.
8. Pacienti zdravotně nezpůsobilí pro chemoterapii FLOT podle místních pokynů.
9. Aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby.
10. Diagnóza imunodeficience nebo léčba systémovými steroidy nebo jakákoli jiná forma imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou zkušební léčby. Současné užívání imunosupresivní medikace, S VÝJIMKOU: a. intranasální, inhalační, topické steroidy nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce); b. Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách ≤ 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu; C. Steroidy jako premedikace hypersenzitivních reakcí (např. premedikace CT vyšetření). Anamnéza nebo známky intersticiálního plicního onemocnění nebo aktivní neinfekční pneumonitidy.
11. Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu.
12. Známá anamnéza viru lidské imunodeficience (HIV) (HIV 1/2 protilátky) nebo aktivní hepatitidy B (např. HBsAg reaktivní) nebo hepatitidy C (např. je detekována HCV RNA [kvalitativní]). Pro screening je vyžadován test na HBV a HCV.
13. Obdrželi živou vakcínu do 30 dnů od plánovaného zahájení studijní terapie. Poznámka: Injekční vakcíny proti sezónní chřipce jsou obecně inaktivované vakcíny proti chřipce a jsou povoleny; intranazální vakcíny proti chřipce jsou však živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny.
14. Předchozí transplantace orgánů včetně alogenní transplantace kmenových buněk.
15. Známá předchozí závažná přecitlivělost na hodnocený přípravek nebo kteroukoli složku v jeho lékových formách, včetně známých závažných reakcí přecitlivělosti na monoklonální protilátky (stupeň NCI-CTCAE v4.0 ≥ 3).
16. Přetrvávající toxicita související s předchozí léčbou (stupeň NCI-CTCAE v4.0 > 1); avšak alopecie, senzorická neuropatie stupně ≤ 2 nebo jiný stupeň ≤ 2 nepředstavující bezpečnostní riziko na základě posouzení zkoušejícího jsou přijatelné.
17. Jiné závažné akutní nebo chronické zdravotní stavy včetně imunitní kolitidy, zánětlivého onemocnění střev, imunitní pneumonitidy, plicní fibrózy nebo psychiatrických stavů včetně nedávných (během posledního roku) nebo aktivních sebevražedných myšlenek nebo chování; nebo laboratorní abnormality, které mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním léčby ve studii nebo mohou interferovat s interpretací výsledků studie a podle úsudku zkoušejícího by způsobily, že pacient není vhodný pro vstup do této studie.
18. Těhotné ženy a kojící ženy jsou z této studie vyloučeny