Avaliando a segurança e a eficácia do inarigivir em indivíduos não cirróticos, com antígeno negativo da hepatite B, infectados com o vírus HBV e recebendo ou interrompendo o tratamento com um inibidor da NUC

Critério de inclusão:

1. Homens e mulheres infectados pelo VHB com idade entre 18 e 70 anos, inclusive
2. Ultrassonografia, tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (RM) dentro de 6 meses da data de inscrição (Coorte 1) ou randomização (Coorte 2) sem evidência de cirrose ou carcinoma hepatocelular (CHC)
3. Deve estar disposto e capaz de cumprir todos os requisitos do estudo
4. Ter HBV DNA <LLOQ na triagem
5. ALT normal ou, se elevada, <2 × ULN com uma etiologia documentada para elevação, como doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA), confirmada por ultrassom ou escore de parâmetro de atenuação controlada (CAP) > 280 na elastografia
6. Teste de gravidez de urina ou soro negativo (para mulheres com potencial para engravidar) documentado dentro do período de 24 horas antes da primeira dose de IP. Se o teste de gravidez na urina for positivo, um teste de soro de acompanhamento é necessário para confirmação

7. As mulheres com potencial para engravidar devem concordar em usar um método contraceptivo altamente eficaz durante todo o estudo e por 3 meses após a descontinuação do tratamento do estudo. Homens com parceiras em idade fértil devem concordar que eles ou suas parceiras usarão um método contraceptivo altamente eficaz durante todo o estudo e por 3 meses após a descontinuação do tratamento do estudo. Indivíduos do sexo masculino não devem doar esperma durante o estudo e por 3 meses após a descontinuação do tratamento do estudo.

   • Mulheres com potencial para engravidar são mulheres sexualmente maduras que não foram submetidas à laqueadura tubária bilateral, ooforectomia bilateral ou histerectomia; ou que não estiveram na pós-menopausa (ou seja, que não menstruaram) por pelo menos 1 ano.
   • Métodos altamente eficazes de contracepção são contraceptivos hormonais (orais, injetáveis, adesivos, dispositivos intrauterinos), esterilização do parceiro masculino ou abstinência total de relações sexuais heterossexuais, quando este é o estilo de vida preferido e usual do indivíduo. Nota: O método de barreira dupla (p. método anticoncepcional e apenas espermicida não são aceitáveis ​​como métodos altamente eficazes de contracepção.
8. Deve ter a capacidade de entender e assinar um formulário de consentimento informado (TCLE) por escrito; o consentimento deve ser obtido antes do início dos procedimentos do estudo

Além disso, os indivíduos devem atender aos critérios específicos da coorte listados abaixo:

Coorte 1:

1. Indivíduos HBeAg-negativos em NUCs documentados por ≥3 anos com DNA de HBV indetectável por reação em cadeia da polimerase (PCR) documentado pelo menos anualmente nos últimos 2 anos. Os NUCs podem incluir tenofovir, entecavir, telbivudina, lamivudina, adefovir e tenofovir-5TC.
2. HBsAg <1000 UI na triagem
3. Planejamento para descontinuar a terapia NUC

Coorte 2:

1. Indivíduos HBeAg-negativos em NUCs documentados por ≥1 ano com HBV DNA indetectável por PCR documentado em pelo menos 1 ocasião nos últimos 6 meses. Os NUCs podem incluir tenofovir, entecavir, telbivudina, lamivudina, adefovir e tenofovir-5TC.
2. Planejando continuar a terapia NUC

Critério de exclusão:

1. Qualquer evidência prévia de biópsia hepática de doença por metavir F3 ou F4
2. Qualquer história de descompensação de doença hepática, incluindo história de ascite, encefalopatia ou varizes

3. Evidência de fibrose avançada conforme definido pelo Fibroscan na visita de triagem de

   ≥8 kPa. Se o Fibroscan não estiver disponível, os indivíduos com Fibrotest ≥0,65 e aspartato transaminase (AST):índice de relação plaquetária (APRI) ≥1,0 ​​serão excluídos (os indivíduos não serão excluídos se apenas 1 dos resultados do Fibrotest ou APRI for maior do que o permitido)

4. Parâmetros laboratoriais fora dos limites definidos:

   4.1 Glóbulos brancos <4000 células/μL (<4,0×109/L) 4.2 Hemoglobina <11 g/dL (<110 g/L) para mulheres, <13 g/dL (<130 g/L) para homens 4,3 Plaquetas <130.000 por μL (<130×109/L) 4,4 Albumina <3,5 g/dL (<35 g/L) 4,5 Índice normalizado internacional (INR) >1,5 4,6 Bilirrubina total >1,2 mg/dL (>20,52 μmol/L) ou alfa-fetoproteína (AFP) >50 ng/mL (>180,25 nmol/L). Indivíduos com bilirrubina indireta elevada e doença de Gilbert conhecida podem ser incluídos se a bilirrubina direta estiver dentro dos limites normais. Indivíduos com AFP >50 ng/mL, mas <500 ng/mL podem ser incluídos se a tomografia computadorizada ou ressonância magnética realizada em 3 meses não mostrar evidência de CHC 4.7 Creatinina >1,2 mg/dL (>106,08 μmol/L) e depuração de creatinina < 50 mL/min (<0,83 L/s/m2)

5. Co-infecção com vírus da hepatite C (HCV), vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou vírus da hepatite D
6. Evidência ou história de CHC
7. Malignidade dentro de 5 anos antes da triagem, com exceção de cânceres específicos que são curados por ressecção cirúrgica (câncer de células basais da pele, etc). Indivíduos sob avaliação para possível malignidade não são elegíveis
8. Doença cardiovascular, pulmonar ou neurológica significativa
9. Recebeu órgão sólido ou transplante de medula óssea
10. Recebido dentro de 3 meses da triagem ou esperado para receber terapia prolongada com imunomoduladores (por exemplo, corticosteróides) ou biológicos (por exemplo, anticorpo monoclonal, IFN)
11. Indivíduos atualmente tomando medicamentos que são transportados através do polipeptídeo 1 de transporte de ânions orgânicos (OATP1), incluindo, entre outros, atazanavir, rifampicina, ciclosporina, eltrombopag, gemfibrozil, lopinavir/ritonavir e saquinavir
12. Uso de outro agente experimental dentro de 3 meses da triagem
13. Abuso atual de álcool ou substâncias julgado pelo Investigador como potencialmente interferindo na conformidade
14. Mulheres grávidas ou que desejam engravidar durante o estudo
15. Se o Investigador acreditar que o sujeito em potencial não será capaz de cumprir os requisitos do protocolo e concluir o estudo
16. Qualquer condição médica que, na opinião do investigador, possa interferir na avaliação dos objetivos do estudo ou na segurança dos sujeitos