Utvärdering av säkerheten och effekten av inarigivir hos icke-cirrotiska, hepatit B e-antigennegativa patienter infekterade med HBV-virus och som får eller avbryter behandling med en NUC-hämmare

Inklusionskriterier:

1. HBV-infekterade manliga och kvinnliga försökspersoner i åldern 18 till 70 år, inklusive
2. Ultraljud, datortomografi (CT) eller magnetisk resonanstomografi (MRT) inom 6 månader efter inskrivning (Kohort 1) eller randomiseringsdatum (Kohort 2) utan tecken på cirros eller hepatocellulärt karcinom (HCC)
3. Måste vara villig och kunna uppfylla alla studiekrav
4. Har HBV DNA <LLOQ vid screening
5. ALAT normal eller, om förhöjd, <2× ULN med en dokumenterad etiologi för förhöjning såsom alkoholfri fettleversjukdom (NAFLD) bekräftad med antingen ultraljud eller kontrollerad attenuation parameter (CAP) poäng >280 på elastografi
6. Negativt urin- eller serumgraviditetstest (för kvinnor i fertil ålder) dokumenterat inom 24-timmarsperioden före den första dosen av IP. Om uringraviditetstestet är positivt krävs ett uppföljande serumtest för bekräftelse

7. Kvinnor i fertil ålder måste gå med på att använda en mycket effektiv preventivmetod under hela studien och i 3 månader efter avslutad studiebehandling. Män med kvinnliga partner som är i fertil ålder måste gå med på att de eller deras partner kommer att använda en mycket effektiv preventivmetod under hela studien och i 3 månader efter avslutad studiebehandling. Manliga försökspersoner får inte donera spermier under hela studien och under 3 månader efter avslutad studiebehandling.

   • Kvinnor i fertil ålder är sexuellt mogna kvinnor som inte har genomgått bilateral tubal ligering, bilateral ooforektomi eller hysterektomi; eller som inte har varit postmenopausala (dvs som inte har haft mens alls) på minst 1 år.
   • Mycket effektiva preventivmetoder är hormonella preventivmedel (orala, injicerbara, plåster, intrauterina anordningar), sterilisering av manlig partner eller total avhållsamhet från heterosexuellt samlag, när detta är den föredragna och vanliga livsstilen för patienten. Obs: Dubbelbarriärmetoden (t.ex. syntetiska kondomer, diafragma eller halshatt med spermiedödande skum, kräm eller gel), periodisk abstinens (som kalender, symtotermisk, efter ägglossning), abstinens (coitus interruptus), amenorré vid amning metod, och endast spermiedödande medel är inte acceptabla som mycket effektiva preventivmetoder.
8. Måste ha förmågan att förstå och underteckna ett skriftligt informerat samtycke (ICF); samtycke måste erhållas innan studieprocedurer påbörjas

Dessutom måste ämnen uppfylla de kohortspecifika kriterierna nedan:

Kohort 1:

1. HBeAg-negativa försökspersoner på dokumenterade NUC i ≥3 år med odetekterbart HBV-DNA genom polymeraskedjereaktion (PCR) dokumenterad minst årligen under de senaste 2 åren. NUC kan inkludera tenofovir, entecavir, telbivudin, lamivudin, adefovir och tenofovir-5TC.
2. HBsAg <1000 IE vid screening
3. Planerar att avbryta NUC-terapi

Kohort 2:

1. HBeAg-negativa försökspersoner på dokumenterade NUC i ≥1 år med odetekterbart HBV-DNA genom PCR dokumenterat vid minst 1 tillfälle under de senaste 6 månaderna. NUC kan inkludera tenofovir, entecavir, telbivudin, lamivudin, adefovir och tenofovir-5TC.
2. Planerar att fortsätta NUC-terapin

Exklusions kriterier:

1. Eventuella tidigare bevis på leverbiopsi på metavir F3- eller F4-sjukdom
2. Någon historia av dekompensation av leversjukdom inklusive historia av ascites, encefalopati eller varicer

3. Bevis på avancerad fibros enligt definitionen av Fibroscan vid screeningbesöket av

   ≥8 kPa. Om Fibroscan inte är tillgängligt exkluderas försökspersoner med både Fibrotest ≥0,65 och aspartattransaminas (AST):trombocytkvotindex (APRI) ≥1,0 ​​(försökspersoner kommer inte att exkluderas om endast 1 av Fibrotest- eller APRI-resultaten är högre än tillåtet)

4. Laboratorieparametrar som inte ligger inom definierade tröskelvärden:

   4.1 Vita blodkroppar <4000 celler/μL (<4.0×109/L) 4.2 Hemoglobin <11 g/dL (<110 g/L) för kvinnor, <13 g/dL (<130 g/L) för män 4.3 Trombocyter <130 000 per μL (<130×109/L) 4,4 Albumin <3,5 g/dL (<35 g/L) 4,5 International normalized ratio (INR) >1,5 4,6 Total bilirubin >1,2 mg/dL (>20,52 μmol/L) eller alfa-fetoprotein (AFP) >50 ng/ml (>180,25 nmol/L). Patienter med förhöjt indirekt bilirubin och känd Gilberts sjukdom kan inkluderas om direkt bilirubin ligger inom normala gränser. Patienter med AFP >50 ng/ml men <500 ng/ml kan inkluderas om CT-skanning eller MRI utförd inom 3 månader inte visar några tecken på HCC 4.7 Kreatinin >1,2 mg/dL (>106,08 μmol/L) och kreatininclearance < 50 mL/min (<0,83 L/s/m2)

5. Samtidig infektion med hepatit C-virus (HCV), humant immunbristvirus (HIV) eller hepatit D-virus
6. Bevis eller historia av HCC
7. Malignitet inom 5 år före screening, med undantag för specifika cancerformer som botas genom kirurgisk resektion (basalcellshudcancer, etc). Försökspersoner under utvärdering för möjlig malignitet är inte berättigade
8. Betydande kardiovaskulär, lung- eller neurologisk sjukdom
9. Fick ett fast organ eller benmärgstransplantation
10. Erhålls inom 3 månader efter screening eller förväntas få långvarig behandling med immunmodulatorer (t.ex. kortikosteroider) eller biologiska läkemedel (t.ex. monoklonal antikropp, IFN)
11. Försökspersoner som för närvarande tar medicin(er) som transporteras genom organisk anjontransporterande polypeptid 1 (OATP1), inklusive, men inte begränsat till, atazanavir, rifampin, ciklosporin, eltrombopag, gemfibrozil, lopinavir/ritonavir och saquinavir
12. Användning av ett annat prövningsmedel inom 3 månader efter screening
13. Aktuellt alkohol- eller drogmissbruk som av utredaren bedöms potentiellt störa efterlevnaden
14. Kvinnor som är gravida eller kanske vill bli gravida under studien
15. Om utredaren anser att den blivande försökspersonen inte kommer att kunna uppfylla kraven i protokollet och slutföra studien
16. Varje medicinskt tillstånd som, enligt utredarens åsikt, skulle kunna störa utvärderingen av studiens mål eller säkerheten för försökspersonerna