Hodnocení bezpečnosti a účinnosti inarigiviru u necirhotických, antigen-negativních pacientů hepatitidy B e infikovaných virem HBV a přijímajících nebo ukončujících léčbu inhibitorem NUC

Kritéria pro zařazení:

1. HBV infikovaní muži a ženy ve věku 18 až 70 let včetně
2. Ultrazvuk, počítačová tomografie (CT) nebo magnetická rezonance (MRI) do 6 měsíců od data zařazení (Kohorta 1) nebo randomizace (Kohorta 2) bez známek cirhózy nebo hepatocelulárního karcinomu (HCC)
3. Musí být ochoten a schopen splnit všechny studijní požadavky
4. Mějte HBV DNA <LLOQ při screeningu
5. ALT normální nebo, je-li zvýšené, <2× ULN s dokumentovanou etiologií pro zvýšení, jako je nealkoholické ztučnění jater (NAFLD), potvrzené buď ultrazvukem nebo skóre parametru kontrolovaného atenuace (CAP) >280 na elastografii
6. Negativní těhotenský test v moči nebo séru (u žen ve fertilním věku) dokumentovaný během 24 hodin před první dávkou IP. Pokud je těhotenský test z moči pozitivní, je pro potvrzení vyžadován kontrolní test séra

7. Ženy ve fertilním věku musí souhlasit s používáním vysoce účinné metody antikoncepce po celou dobu studie a po dobu 3 měsíců po ukončení studijní léčby. Muži s partnerkami, které jsou v plodném věku, musí souhlasit s tím, že oni nebo jejich partnerky budou používat vysoce účinnou metodu antikoncepce po celou dobu studie a po dobu 3 měsíců po ukončení studijní léčby. Muži nesmí darovat spermie v průběhu studie a po dobu 3 měsíců po ukončení studijní léčby.

   • Ženy ve fertilním věku jsou sexuálně zralé ženy, které nepodstoupily bilaterální tubární ligaci, bilaterální ooforektomii nebo hysterektomii; nebo které nebyly po menopauze (tj. neměly vůbec menstruaci) alespoň 1 rok.
   • Vysoce účinnými metodami antikoncepce jsou hormonální antikoncepce (perorální, injekční, náplasti, nitroděložní tělíska), sterilizace mužského partnera nebo úplná abstinence od heterosexuálního styku, pokud je to preferovaný a obvyklý způsob života subjektu. Poznámka: Dvoubariérová metoda (např. syntetické kondomy, bránice nebo cervikální čepice se spermicidní pěnou, krémem nebo gelem), periodická abstinence (jako kalendářní, symptotermální, postovulace), vysazení (coitus interruptus), laktační amenorea metoda a pouze spermicid nejsou přijatelné jako vysoce účinné metody antikoncepce.
8. Musí mít schopnost porozumět a podepsat písemný formulář informovaného souhlasu (ICF); souhlas musí být získán před zahájením studijních postupů

Kromě toho musí subjekty splňovat kritéria specifická pro kohortu uvedená níže:

Kohorta 1:

1. HBeAg-negativní subjekty na dokumentovaných NUC po dobu ≥ 3 let s nedetekovatelnou HBV DNA polymerázovou řetězovou reakcí (PCR) dokumentovanou alespoň jednou ročně během posledních 2 let. NUC mohou zahrnovat tenofovir, entekavir, telbivudin, lamivudin, adefovir a tenofovir-5TC.
2. HBsAg <1000 IU při screeningu
3. Plánování přerušení léčby NUC

Kohorta 2:

1. HBeAg-negativní subjekty na dokumentovaných NUC po dobu ≥ 1 roku s nedetekovatelnou HBV DNA pomocí PCR dokumentované alespoň jednou za posledních 6 měsíců. NUC mohou zahrnovat tenofovir, entekavir, telbivudin, lamivudin, adefovir a tenofovir-5TC.
2. Plánování pokračování v terapii NUC

Kritéria vyloučení:

1. Jakýkoli předchozí důkaz jaterní biopsie o onemocnění metavirem F3 nebo F4
2. Jakákoli anamnéza dekompenzace jaterního onemocnění včetně anamnézy ascitu, encefalopatie nebo varixů

3. Důkaz pokročilé fibrózy podle definice Fibroscan při screeningové návštěvě v

   ≥8 kPa. Pokud není Fibroscan k dispozici, jsou vyloučeni jedinci s Fibrotestem ≥0,65 a aspartáttransaminázou (AST):poměrový index krevních destiček (APRI) ≥1,0 ​​(subjekty nebudou vyloučeny, pokud je pouze 1 z výsledků Fibrotestu nebo APRI vyšší, než je povoleno)

4. Laboratorní parametry mimo definované prahové hodnoty:

   4.1 Bílé krvinky <4000 buněk/μL (<4,0×109/L) 4.2 Hemoglobin <11 g/dl (<110 g/L) pro ženy, <13 g/dl (<130 g/L) pro muže 4.3 Krevní destičky <130 000 na μL (<130×109/L) 4,4 Albumin <3,5 g/dl (<35 g/L) 4,5 Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) >1,5 4,6 Celkový bilirubin >1,2 mg/dl (>20,52 μmol/L) nebo alfa-fetoprotein (AFP) >50 ng/ml (>180,25 nmol/l). Subjekty se zvýšeným nepřímým bilirubinem a známou Gilbertovou chorobou mohou být zahrnuty, pokud je přímý bilirubin v normálních mezích. Subjekty s AFP >50 ng/ml, ale <500 ng/ml mohou být zahrnuty, pokud CT sken nebo MRI provedené během 3 měsíců neukáže žádné známky HCC 4.7 kreatininu >1,2 mg/dl (>106,08 μmol/l) a clearance kreatininu < 50 ml/min (<0,83 l/s/m2)

5. Souběžná infekce virem hepatitidy C (HCV), virem lidské imunodeficience (HIV) nebo virem hepatitidy D
6. Důkaz nebo historie HCC
7. Malignita během 5 let před Screeningem, s výjimkou specifických rakovin, které jsou vyléčeny chirurgickou resekcí (bazocelulární karcinom kůže atd.). Subjekty, které jsou hodnoceny pro možnou malignitu, nejsou způsobilé
8. Významné kardiovaskulární, plicní nebo neurologické onemocnění
9. Přijatý transplantát solidního orgánu nebo kostní dřeně
10. Obdržíte do 3 měsíců od screeningu nebo se u nich očekává prodloužená léčba imunomodulátory (např. kortikosteroidy) nebo biologickými látkami (např. monoklonální protilátka, IFN)
11. Subjekty, které v současné době užívají léky, které jsou transportovány přes organický anion transportující polypeptid 1 (OATP1), včetně, ale bez omezení, atazanaviru, rifampinu, cyklosporinu, eltrombopagu, gemfibrozilu, lopinaviru/ritonaviru a saquinaviru
12. Použití jiné zkoumané látky do 3 měsíců od screeningu
13. Současné zneužívání alkoholu nebo návykových látek podle zkoušejícího může potenciálně narušovat dodržování předpisů
14. Ženy, které jsou těhotné nebo si mohou přát otěhotnět během studie
15. Pokud se zkoušející domnívá, že potenciální subjekt nebude schopen splnit požadavky protokolu a dokončit studii
16. Jakýkoli zdravotní stav, který by podle názoru zkoušejícího mohl narušit hodnocení cílů studie nebo bezpečnosti subjektů